谈医药洁净厂房优化设计

[摘要]随着2010版《药品生产质量管理规范》的颁布执行，以及近十年来药品工艺核查、药品一致性评价和医药产品技术新政推进，中国医药生产技术正得到质的提升，医药行业投资成本也呈量级增长。在符合法规和技术要求的前提下，节约投资就显得很有经济意义。本文针对医药洁净厂房设计，从地域气候差别、生产剂型品种等方面，对医药洁净厂房的经济优化设计提出了一些措施，以降低工厂初期投资和运行成本。

[关键词]医药洁净厂房；优化设计；投资和运转成本

中国医药工业从上个世纪八十年代开始引入《药品生产质量管理规范》(GMP)并在行业内推荐使用，1998年推出了《药品生产质量管理规范》，为缩短中国医药工业与美日欧等发达国家的差距做出了重要贡献。历经12年的实践后，2011年颁布执行了2010版《药品生产质量管理规范》，基本与美日欧等发达国家技术要求一致，并配套出台了医药厂房设计以及设备标准等技术规范，如《医药工业洁净厂房设计规范》(GB50457-2019)、《洁净室施工及验收规范》(GB50591-2010)等。随着科学技术的发展，新技术、新工艺以及新产品的出现，对有洁净生产环境要求的行业，如制药、医疗器械、手术室、微电子、高精尖仪器制造等的具体执行技术要求和实施条件也不尽相同，如何保证在符合技术规范原则要求的基础上，因地制宜的进行科学经济的优化设计就显得具有现实意义。本文基于此，开展了医药洁净厂房设计的探索。

1医药洁净厂房设计的一般性原则

1.1医药洁净厂房选址原则

医药工业洁净厂房在整体设计时在选址方面一般宜考虑以下因素：(1)远离人群密集的生活区，远离车站、码头等人流、物流密集的区域；(2)厂区周围没有对药品生产不利的污染源，无有害气体、粉尘等；(3)厂址的交通运输应方便、畅通、快捷；(4)能源、水、电和原材料的供应便捷经济；(5)符合以上条件的工业园区为最佳选择，药厂厂址应设在工业区的上风向位置。

1.2医药洁净厂房设计中净化级别的一般性原则

2010版《药品生产质量管理规范》和附录将洁净度等级分为A、B、C和D级，匹配国际标准ISO14644-1中的有关规定。A级对应ISO4.8洁净区(动态)空气悬浮粒子级别，限度以≥5.0μm的悬浮粒子为标准；B级对应ISO5洁净区(静态)空气悬浮粒子级别，同时涵盖两种粒径的悬浮粒子要求；C级对应ISO7(静态)和ISO8(动态)空气悬浮粒子级别；D级(静态)对应ISO8空气悬浮粒子的级别。根据2010版《药品生产质量管理规范》及其附录要求，A级洁净区为需采用无菌工艺生产操作环节的技术要求；B级洁净区作为A级的背景；C级洁净区为需采用非无菌工艺生产无菌产品的暴露操作环节的最低技术要求；D级洁净区为非无菌产品暴露工序生产操作环节的最低技术要求。A级洁净区应用于无菌工艺生产操作，需要设置单向流系统来满足操作环境的要求。即需用单向流(或含单向流的操作台、罩)维持A级洁净区的环境状态。工作区域的单向流系统必须均匀送风，风速一般为0.36~0.54m/s(建议值)，并且要有数据证明单向流的状况形态，并经过验证证明其稳定性[1]。对于B、C和D级气流流型的考虑则应尽可能避免或减少涡流，气流应有利于有效迅速地排除可能的污染物质，应尽可能限制和减少室内散发污染源的粉尘和细菌的扩散，保持室内药品生产环境所需要的空气洁净等级。因此，应根据生产要求和风险评估合理设置洁净级别和气流组织。

2医药洁净厂房的优化设计

片剂、小容量注射剂、粉针、胶囊剂、颗粒剂和大输液是我国医药行业的主要制剂类型。不同剂型对生产环境的要求不同，例如固体制剂车间的主要特点是产能大、物料周转量大、粉尘多。因此粉尘的控制设计是车间设计时需要考虑的重点[2]。通常医药工业厂房有进行多种类、多剂型药品的生产，也有生产单一种类、剂型药品的厂房。因此，提出了洁净生产厂房优化设计的一般性原则。

2.1单一剂型、单一品种(类)药品洁净生产厂房的优化设计

根据产品剂型归类选择合适的洁净级别，没有特殊要求和前瞻性的考虑，不要盲目提高净化级别；根据工艺技术要求和预设产能设计匹配的厂房面积，配套设计满足生产区需求的空调净化系统即可。

2.2单一剂型、非单一品类药品洁净生产厂房的优化设计

根据品种类别分别设计设置独立操作功能间(可共用部分非暴露工序功能间，如部分激素类产品)或独立厂房(如青霉素类、头孢类、有细胞毒性的肿瘤类药物、有活性成分的生物制品等)。严格将产品对环境和对人的影响减少到最低程度。共用空调系统的暴露工序的独立生产操作功能间，宜采用直排风，避免回风对其他产品或功能间的影响；青霉素类、头孢类、有细胞毒性的肿瘤类药物、有活性成分的生物制品等，需设置独立厂房，还需考虑对排风进行过滤，部分带活性物质的生产岗位需采用负压(或密闭隔离器)操作。产尘量大的车间，在设计除尘系统的同时，可以考虑设计可调节(关闭)的回风系统，在其他功能操作间生产而本功能间不使用时，可关闭除尘、启用回风，达到系统平衡、减少能耗的效果。

2.3不同剂型药品洁净生产厂房的优化设计

有特殊生产环境控制要求的剂型产品(如青霉素类、头孢类、有细胞毒性的肿瘤类药物、有活性成分的生物制品等)需独立设置厂房，相同类别不同剂型的产品可共用一个厂房或一套空调净化系统；其他没有类别冲突的，可根据剂型分类设计设置独立的操作车间；可考虑共用一套空调净化系统、共用部分功能间。

2.4医药洁净厂房功能间的优化设计

医药洁净厂房建设成本和运行维护成本较高，在某些情况下经评估可以考虑减少功能间设置。(1)传统的医药洁净厂房在设计人流通道时会同时设计男女人流通道，但对于一些自动化程度高的工序，或者本身操作者极少的工序或环节(如无菌制剂灌封岗位、微生物检测岗位)，可只设计一条人流通道(非男女独立通道)，在生产操作安排时避免出现男女同时进入同一区域的情形即可。(2)进入洁净区的人流通道一般会设置独立的缓冲间来分隔净化区和非净化区(二更、三更)，但当建筑空间受限或人员较少时，可考虑不设置独立的人流缓冲区，人员经二更或三更更衣后，在原地自净后可直接进入生产区。(3)进出洁净区的物料通道一般也会设置独立的气锁间来区隔净化区和非净化区，用于传入物料或传出产品或废弃物。但当物料使用量较小或者建筑空间受限时，可直接采用传递窗的形式传递物料，亦可设置专门的废弃物传出传递窗(此方法不适用由普通区直接进出A、B级洁净区的物料传递)。(4)产能较大、环节较多的厂区辅助厂房较多，出于风险考虑，在洁净区最好将器具清洗存放功能间(以对开门烘箱)与洁具清洗存放功能间区隔开。但对于产能产量较小的生产区，当器具、洁具量都较小时，可以考虑只设置一个功能间同时用于器具清洗存放和洁具清洗存放，甚至可以考虑将洗衣间与器具清洗存放和洁具清洗存放功能间合并。(5)一些产尘量较大的工序，如固体制剂的粉碎、筛分、称量、混合、制粒、压片和胶囊填充等工序会设置前室，并对走廊保持负压，降低粉尘对洁净走廊和其他生产区的影响[3]。但对于单一产品或产量不大的车间，可考虑产尘量大的相邻功能间共用前室，如粉碎、筛分、称量共用前室，混合、制粒共用前室。

3空调净化系统的优化设计

3.1空调净化系统的作用

医药厂房暖通空调系统主要通过对药品生产环境的空气温度、湿度、悬浮粒子和微生物等的控制和监测，确保环境参数符合药品生产质量的要求，避免空气污染和交叉污染的发生，同时为操作人员提供舒适的环境。另外医药厂房暖通空调系统还可减少和防止药品在生产过程中对人造成的不利影响，并且保护周边的环境。不同生产车间宜设置独立的空调净化系统，产能不足时，可只开启需要使用的功能间，节能也方便操作，不产生相互影响。尤其是取样室、微生物检测室等必须设置独立的空调净化系统，不得与生产系统共用同一空调净化系统，以降低风险，同时减少运行费用。

3.2空调净化系统设计的经济优化性原则

医药洁净厂房空调系统有非无菌药品空调系统以及非最终灭菌药品空调系统两种形式。其中非最终灭菌无菌药品空调系统按A、B、C和D级区域独立设置空调系统，无菌分装或冻干粉针剂生产线的扎盖区必须设置单独空调系统。最终灭菌无菌药品空调系统在A、B级区域必须独立设置空调系统，而C、D级区域首先应考虑设置独立的空调系统，当面积很小时可以考虑共用同一空调系统。当采用面积较大洁净区时，需按照前加工区、中间周转区、制剂成型区、内包装区等分区设置非无菌药品空调系统。当面积很小时，可在相对污染较重的区域设置合用空调系统，而对其他污染相对较轻或干净区域设置共用空调系统，此外，为了便于系统或生产区室内环境的调节控制，净化空调系统单机风量不宜太大，一般以≤4万m3/h的风量为佳[4]。净化区空调净化系统利用回风时，应避免直接将回风混入新风段。因为回风一般是温湿度符合要求且洁净度较高的空气，直接引入新风段等同于将净化区与大气直接相通，再和新风一起通过初效过滤器，无形中增大了初效过滤器的负荷，增加能耗的同时也导致初效过滤器单次使用寿命降低，一般比较经济科学的设计是将回风引入初效过滤器和中效过滤器之间，和经过初效过滤器的新风混合后进入中效段。对于产尘量较大的生产车间，在考虑有效利用回风的同时可以专门设计设置总回风风机箱，在回风风机箱内设置初效过滤器，回风经风机箱初效过滤后再混入新风段或初效过滤器和中效过滤器之间。老的医药洁净厂房回风一般都是直接接入新风段的，且空调系统不便做大的改动，空调净化系统不便采取前述方法，此时可考虑在新风口增加设置全覆盖新风口的初效过滤装置，从而达到降低原初效过滤器的负荷的要求，定期拆洗更换加装的初效过滤器。由于增加了过滤器，空气在进入风机箱时的阻力将有所增加，因此进行改造前要进行必要的计算和评估，必须保证改造后系统风量和风压仍能够达到相关行业技术标准要求。近年，新建医药洁净厂房设计时，在传统含初效、中效空调机箱基础上，亦有选择增设亚高效风机箱段，这进一步提高了净化条件的保障水平，保护和延长终端高效过滤器的使用寿命，降低更换频次。

3.3地域及气候差别的一般性考虑

《医药工业洁净厂房设计规范》GB50457-2019规定，生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，A、B、C级区域温度应为20~24℃，相对湿度应为45%~60%，D级区域温度应为18~26℃，相对湿度应为45%~65%。我国幅员辽阔，南北地域气候差异较大，南方雨水多，空气湿度大，实际生产中发现湿度大的地区的空调净化系统不需使用加湿段，医药洁净厂房也能达到湿度的要求(例如：湖南醇健制药科技有限公司津市生产基地，当地空气常年湿度较大)，在设计建设时可考虑取消加湿段。而对湿度敏感的品种或剂型(如容易吸湿的品种、容易吸湿的固体制剂等)还必须考虑设置高效能的除湿装置。北方地区则干燥时间段相对较长，尤其是冬季，室外气温可达零下十几度甚至零下几十度，空气中的水蒸气极少，此时医药洁净厂房内的湿度也很低，过于干燥的空气会导致操作者身体不适(皮肤干燥、瘙痒等)影响操作进而增加生产质量风险，因此北方的医药厂房在进行设计时，必须考虑设置加湿段，液体制剂等对湿度没有要求的剂型产品生产车间，在满足室内湿度要求的前提下，可不考虑设计加湿段。常年湿度较低的地区可不设置除湿装置。此外，根据气候的不同合理选取室内设计参数，可以达到降低空调系统运行能耗的目的。医药工业洁净厂房需要7~12℃的冷冻水，以满足工艺需求和部分空调系统的需求。在冬季可利用冷却塔直接提供冷冻水，实现自然制冷，大大节约运行能耗[5]。

4医药洁净厂房照明的优化设计

医药净化生产区照明灯具在选型时应尽可能选用外表面光滑，不易积灰积尘，方便清扫且用不易产生静电的材料制成的灯具。照明设计过程中应采用照明效率高、配光合理，使用寿命长以及性能稳定的节能光源与灯具。以高效荧光灯替代普通荧光灯，采用高效镇流器，灯具功率因数应不小于0.9[6]。不同生产区域对灯具的照度要求不一样，《医药工业洁净厂房设计规范》要求主要工作室的照度不宜低于300勒克斯，辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化室的照度宜为200勒克斯，灯具的布局宜采用断续光带型或连续光带型，并与空调送回排风口、报警探测器等协调布置。安装时对边框尤其是与彩钢板连接处要用密封胶加衬垫的办法密封安装，维持洁净室的压差，避免受到污染。可根据医药厂房的使用特点，综合考虑人物流走向和生产工艺控制，对照明控制进行合理规划，厂房内的走廊、门厅等公共场所的照明控制可集中布置。在生产车间中，可按生产需求进行分区、分组控制。每个生产区域独立控制，对于大的生产区，可按生产线进行照明控制，在部分生产线停工情况下可关闭相应照明。还可以考虑设置智能照明控制系统，根据生产需求选择性的控制照明灯具。

5结束语

医药洁净厂房设计是一项涉及多学科的系统工程，国内外设计验收规范很多，经过三十多年的发展，新理念、新技术、新方法、新设备在国内得到了广泛的应用，目前国内采用的标准基本和国际先进水平同步，但生产相同产品的不同企业，在符合规范要求的前提下，所设计建造的厂房却不尽相同，这就需要企业根据实际情况，综合考虑地域、气候、剂型、产能需求和可用资源，采用最符合自身需求的优化经济设计方案。本工作可为医药工业设计与生产提供节约建设成本、降低运行维护费用的有益参考。

参考文献

[1]杨毅．2010版GMP实施后洁净室设计风量的探讨[J]．化工设计，2014，24(06)：48-49．

[2]韩丽娟．浅谈固体制剂车间的工艺设计[J]．广东化工，2016，11(43)：124-125．

[3]董俊，孔剑梅，沈琰．医药洁净厂房产尘操作间除尘通风设计[J]．云南化工，2019，46(06)：149-151．

[4]邱晓枫，王文强，张成龙．医药洁净厂房暖通空调系统设计探索[J]．工程技术研究，2020，5(13)：206-207．

[5]邱济夫，医药工业净化系统设计节能措施[J]．化工与医药工程，2015，36(01)：50-53．

[6]张永林．医药洁净厂房照明设计[J]．建筑电气，2018，37(06)：44-48．

作者：陈立威 刘艳飞 张林春 单位：中南大学化学化工学院