瘦素与妇科恶性肿瘤

摘要：瘦素（Leptin）又称消脂素、抗肥胖因子和苗条素，生物学功能复杂多样，自1994年被发现及定义以来，随着人们对其研究的不断深入，使其在各个邻域备受关注。现如今，脂肪组织已不在单纯储备及提供能量，而是以一个重要的内分泌器官登上医学界的舞台，瘦素作为重要的脂肪因子，现已发现其代谢的异常与恶性肿瘤的发生发展有着千丝万缕的联系。现就瘦素及其受体与一些妇科恶性肿瘤的研究综述如下。

关键词：瘦素；瘦素受体；妇科恶性肿瘤

0引言

瘦素主要是由脂肪组织产生，在淋巴组织、骨髓、乳腺上皮细胞、卵巢及胎盘等均有表达。随着研究的深入及检测手段的不断提高，研究显示，瘦素除作用于下丘脑调节能量代谢及生殖功能外，还可调节免疫、促进血管增生，这引起了众多学者的极大关注，纷纷通过实验研究证实瘦素与多种恶性肿瘤的发生、发展具有相关性。目前关于瘦素在妇科恶性肿瘤的发展过程中所起到的作用，正不断受到广泛的关注。

1瘦素与瘦素受体

瘦素是由肥胖基因（ob）编码的产物，167个氨基酸组成的分泌蛋白，在分泌入血过程中去掉N端21个氨基酸构成信号肽，形成具有146个氨基酸的活性体，人类基因表达位于染色体7q31.3上，通过与瘦素受体结合发挥其生理功能[1]，伴随着分子生物学的研究进展，受体的基因表达、结构、功能等方面已经取得了一定的进展。经研究发现，瘦素在许多组织中均有所表达，包括下丘脑、卵巢颗粒细胞、子宫内膜及蜕膜等，并通过多种分泌的方式对生殖系统进行调节[2]。人类瘦素受体(Leptin-R)基因位于染色体1p31上，编码1165个氨基酸，其分布主要在大脑脉络丛、下丘脑、肝脏、肾脏、脾脏、心脏、睾丸、子宫、子宫内膜、脂肪组织及胰岛细胞表面[3]。瘦素受体虽遍布各组织，但主要分布于下丘脑弓状核、正中隆突，瘦素与受体结合后作用于弓状核，而弓状核对调控食欲和生殖起着重要作用。正中隆突亦是下丘脑-垂体-门脉系统的重要组成部分，因此瘦素通过与受体结合后，在女性生殖领域起着不容小觑的作用。

2瘦素与恶性肿瘤

近年来国内外学者对瘦素及其受体进行了大量的研究，发现瘦素主要是由脂肪组织分泌产生的脂源性激素，除参与饮食能量调节及脂肪代谢等外，与乳腺癌、甲状腺癌、肝癌及结直肠癌等多种恶性肿瘤密切相关[4]。众所周知，肿瘤生长速度及潜在转移能力的重要前提之一是血管的生成，抑制肿瘤血管生成以及切断肿瘤细胞转移途径的研究已成为近年的热点问题。现多项研究显示，瘦素能够刺激多种肿瘤细胞的增殖，增加肿瘤细胞对基底膜的侵袭能力，促进肿瘤内新生血管形成以及抑制肿瘤细胞凋亡，故其作为一种新型的促肿瘤因子备受关注[5]。Mantovani[6]等对晚期恶性肿瘤患者血浆瘦素进行测定，发现恶性肿瘤患者血浆瘦素水平明显较对照组降低，并且与肿瘤的进展程度负相关，这将成为恶性肿瘤组织学分级及分期的一项重要临床指标。恶性肿瘤晚期往往会出现恶液质，其发生机制尚未完全明了，多项研究显示其与食欲调节及能量代谢有关，而瘦素在这一系列生理调节机制中起着重要作用，瘦素可能参与了恶性肿瘤患者营养不良的发生、发展，不同营养状况的恶性肿瘤病人血清瘦素含量存在差异显著，瘦素有望作为一项重要的指标参与恶性肿瘤病人营养状况的评价。同时若能明确瘦素对恶性肿瘤的血管促生成作用机制，有望在肿瘤治疗及改善晚期恶性肿瘤患者生活质量上有所突破。

3瘦素与常见妇科恶性肿瘤

3.1瘦素与宫颈癌

Suganami[7]研究发现，瘦素不仅能直接促进新生血管形成，还可以间接诱导产生成纤维细胞生长因子(FGF)及血管内皮生长因子(VEGF），且协同二者生血管作用，从而推断出，肿瘤的浸润转移的原因之一是瘦素及其受体的高表达结果。Yuan等[8]通过免疫组化发现，在宫颈癌的不同分级中瘦素的表达水平存在差异，用重组瘦素刺激Hela细胞后，细胞内的抗凋亡蛋白bcl-2、c-myc明显升高。故推测出瘦素是通过bcl-2、c-myc通路抑制了宫颈癌细胞的凋亡。聂明[9]对60例宫颈癌患者及60名健康体检者进行试验研究，对二者LP及VEGF进行测定及比较，实验结果表明机体处于正常生理状态时LP、VEGF呈低表达，当机体处于宫颈癌变状态时，两者数值均随之升高。并分析得出结论：在癌变初期癌细胞的分裂增殖所需要的营养物质通过毛细血管来获取，并且在摄取过程中不断诱导新生血管形成，而新生血管的通透性相对较高，又会为癌细胞提供更加充足的养分。LP分泌量的大幅增加，会刺激VEGF的生长，形成新生血管。所以，宫颈癌患者体内的LP、VEGF以高表达的形式呈现在临床医师面前。同时，在对其实验的组内鳞癌患者及腺癌患者LP、VEGF进行比较中，鳞癌患者各项指标数值均高于后者，进一步证明了随着宫颈癌病情不断进展，处于不同分型下的宫颈癌患者LP、VEGF存在显著差异性，通过分析二者数值水平差异即可以为临床准确诊断宫颈癌以及分型工作提供帮助。目前众多学者研究均发现瘦素与宫颈癌的发生、发展具有相关性，其可能为宫颈癌血管性形成及浸润宫旁组织的关键环节，这将成为预测宫颈癌的进展、指导临床治疗的关键环节。

3.2瘦素与子宫内膜癌

子宫内膜癌是妇科常见恶性肿瘤，发生是从正常子宫内膜—增生性子宫内膜—非典型增生—子宫内膜癌的过程。国内外学者研究报道，子宫内膜癌的病理生理过程与血清瘦素水平具相关性，且这种相关性独立于其他危险因素(如肥胖及糖尿病等)。Petridou[10]发现对照组血清瘦素水平明显低于子宫内膜癌患者，且与BMI相关，对子宫内膜癌的危险因素调整后，并没有使其与瘦素水平的关系产生变化，而对两组调整BMI后，子宫内膜癌患者血清瘦素水平仍在较高水平，并发现低表达的瘦素受体在大多数子宫内膜癌组织中均表达。这提示子宫内膜癌的发生发展过程瘦素及其受体可能参与其中。Cymbaluk等[11]研究发现，子宫内膜癌和非典型子宫内膜增生患者的BMI和血清瘦素水平显著高于健康对照组，在校正BMI后，差异有统计学意义。同样提示瘦素可能作为一项独立的危险因素促进子宫内膜癌的发生发展，这将成为临床上明确子宫内膜癌的高危人群、实施早期干预及预防子宫内膜癌有意义的检测指标。关于瘦素促进子宫内膜癌细胞的增殖目前尚不明确,已有的国内外研究结果显示,瘦素可能通过激活多种信号传导途径促进肿瘤细胞增殖，现研究较多的集中在JAK2/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/AKT及ERK1/2等信号传导途径上[12-13]。

3.3瘦素与卵巢癌

近些年肥胖的发生率越来越高，已成为医学及社会关注的一个焦点，有充分的证据表明肥胖增加多种肿瘤的发病率，虽然肥胖与卵巢癌发病的危险性目前尚未明确[14]，但较多证据支持肥胖能增加卵巢癌的发病率，所以瘦素成为许多研究者解释肥胖导致卵巢癌发病率增加的热点问题。Uddin[15]对156例卵巢癌标本中的Leptin及OBR进行测定，发现OBR的高表达与卵巢癌的低生存率有关。Grabowsk[16]对卵巢癌患者的血清Leptin实验研究发现，其在高分化与低分化肿瘤之间的表达存在明显差异。同时，Grabowskiz在第1次化疗后对血清中Leptin表达进行检测，出现表达降低现象，这表明了Leptin的表达水平可能影响患者的预后及生存。候森[17]对102例卵巢癌组织研究发现Leptin及OBR的阳性表达率分别为71.57%和66.67%,无论Leptin阳性表达与否，OBR阳性表达与肿瘤分期有关，而Leptin和OBR表达与患者年龄、转移、复发和绝经情况无关。最终证实Leptin及OBR的表达与卵巢癌肿瘤大小、分期有关，二者的表达可能对卵巢癌细胞的增殖、生长、分化具有促进作用。

4小结

目前，对于瘦素的研究进展较快，有关瘦素的研究已涉及医学的多个领域。许多恶性肿瘤疾病发病机制及预防性治疗仍在探索中，尤其瘦素在促进肿瘤细胞增殖、侵袭及促血管生成方面等方面，随着其作用机制的深入研究，有望为妇科恶性肿瘤的诊治开辟一条新途径。

作者：李悦云 佟秀琴 单位：内蒙古医科大学 包头市中心医院