胆道肿瘤内科治疗分析

1胆道肿瘤的化学治疗

1．1化疗优于最佳支持治疗

1996年Glimelius等［3］研究发现，与最佳支持治疗(BSC)比较，化疗可提高胰腺癌及BTC患者的生活质量，改善生存期(OS)。该研究共入选了90例晚期胰腺癌(n=53)及BTC(n=37)患者。一般情况较差者化疗方案选用5-FU+亚叶酸(LV)方案;其余患者联合VP-16。结果发现，与BSC组比较，化疗组OS显著延长(6月比2．5月，P＜0．01)，并且生活质量评分(QoL)明显优于BSC组。亚组分析提示，化疗对BTC有一定的生存获益(6．5月比2．5月，P=0．1)。2010年，Sharma等［4］开展的随机Ⅱ期临床研究，评价了改良的吉西他滨联合奥沙利铂(mGEMOX)方案治疗不可切除的胆囊癌患者疗效。收治81例患者，随机分为3组:A组，BSC组;B组，5-FU/LV组(FUFA);C组，吉西他滨900mg/m2，奥沙利铂80mg/m2，第1天和第8天，每3周为1周期，最多6周期。结果显示，mGEMOX组有效率(RR)明显高于B组和A组(30．8%比14．3%比0%，P＜0．001)，并且OS和无进展生存期(PFS)也明显延长(OS:9．5月比4．6月比4．5月，P=0．039;PFS:8．5月比3．5月比2．8月，P＜0．001)。提示mGEMOX化疗方案对不可切除的胆囊癌患者更为有效。以上研究揭示晚期BTC的治疗中，姑息化疗能够延长生存期，改善QoL，使患者受益。确定了化疗在晚期BTC中的作用。但由于一直缺乏大型的随机对照Ⅲ期临床试验，并未确定标准方案。随着药物研发，人们一直探索对BTC治疗更为有效的药物和组合。

1．2Ⅱ/Ⅲ期临床研究

1．2．1单组Ⅱ期临床研究早年，5-FU或含5-FU的方案是BTC化疗的基础，但大部分是一些小型单组Ⅱ期临床试验。5-FU+LV的有效率约为32%，OS为6月。5-FU联合顺铂有效率约为10%～40%，OS为9．5－11月，OS略微高于5-FU单药。而5-FU联合紫杉醇，VP-16和伊立替康均未优于5-FU单药［2］。卡培他滨是5-FU的类似物，与顺铂联合治疗胆管癌的有效率为21%，胆囊癌为40%，中位生存期分别为9．1和12．4月［5］。近年来，吉西他滨(Gemcitabine，GEM)渐成为胆道肿瘤化疗的主要药物。单药吉西他滨治疗BTC有效率在10%～30%，OS为5－14月。一些小型Ⅱ期临床研究均提示吉西他滨为主的联合方案更为有效。主要包括吉西他滨联合铂类药物的方案，如顺铂(GEMCIS)、奥沙利铂(GEMOX)，有效率为27%～36%，中位生存期12．8－15．4月［2］。吉西他滨联合5-FU疗效不明显，而用卡培他滨替代5-FU(GEMCAP方案)，疗效明显增加［2］。Knox等［6］应用该方案治疗了45例BTC患者，结果显示RR31%、PFS为7月、OS为14月。总体而言，以吉西他滨为主的联合方案因其疗效相对确切，不良反应可控，推荐为Ⅲ期临床或与靶向药物联合的参考方案。

1．2．2随机Ⅱ期临床研究欧洲的EROTC最早开展一项随机Ⅱ期临床研究［7］，比较A组:大剂量5-FU(3g/m2，连用6周，休1周，7周重复)，B组:5-FU(2g/m2，每周)/LV(500mg/m2，每周)+顺铂(50mg/m2，每2周;连用6周，休1周，7周重复)。虽然B组的RR较高(19%比7%)，OS有边缘优势(8月比5月)，但Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制及胃肠道毒性较大，限制了其应用。在英国的ABC-01研究中［8］，BTC患者被随机分为两组:GEMCIS方案(顺铂25mg/m2和GEM1000mg/m2d1，d8，3周重复)和吉西他滨单药(GEM1000mg/m2，d1，d8，d15，4周重复)。入组86例患者，主要研究终点6月的PFS率分别为57.1%和47．7%，PFS分别为8月和4月。GEMCIS方案组显示了更好的RR(27．8%比22．6%)和肿瘤控制率(75%比58%)。基于Ⅱ期研究结果，研究者随即扩大入组人数，启动了相同方案的Ⅲ期随机临床研究(ABC-02研究，见下述)。日本Okusaka等［9］应用相同的入组标准和治疗方案，治疗83例BTC患者。结果表明，GEMCIS组与吉西他滨单药组比较，PFS从3．7月提高到5．8月，中位生存期从7．7月提高到11．2月，验证了此方案同样适用于东方人种。这些随机临床试验皆对生存质量及毒性反应作了评估，为BTC患者安全有效用药提供了保证，为Ⅲ期临床试验奠定了基础。

1．2．3汇总分析Eckel等［10］对112项研究小样本的Ⅱ期临床结果进行了汇总分析，共包括2810例患者。结果表明，至肿瘤进展时间(TTP)与生存相关性高(r=0．73;P=0．000)，而RR与生存相关性低(r=0．2;P=0．043)。此外，铂类药物增加了氟尿嘧啶类和吉西他滨的疗效。尤其吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂可能更为有效。尽管此项汇总分析绝大多数为单组Ⅱ期研究，但结果可作为有力的证据，为后续的临床试验设计指明方向。

1．2．4随机Ⅲ期临床研究关于BTC的Ⅲ期临床研究较少。Rao等［11］发起的一项BTCⅢ期临床试验中，比较FELV方案(VP-16、5-FU/LV)与ECF方案(EPI、Cis、5-FU)的疗效。由于计划入组119例，实际仅入组54例，因此未能显示生存期差异。ECF组OS为9．02月，FELV组OS为12．03月(P=0.21)，两组的有效率和非血液学毒性相似，但FELV组的Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少明显高于ECF组，该方案被摒弃。英国的ABC-02研究是基于ABC-01研究的结果而开展的一项大型Ⅲ期随机临床试验［12］，在ABC-01的基础上增加入组324例患者(共计410例)。若无疾病进展，治疗持续到24周。75%的患者为转移性肿瘤，胆囊癌占36%，胆管癌占59%，壶腹癌仅占5%，绝大部分为腺癌。GEMCIS化疗组的PFS(8月比5月，P＜0．001)和OS(11．7月比8．1月，P＜0．001)显著延长，有效率分别为25%和15.2%，两组毒性可耐受。ABC-02研究是迄今关于BTC规模最大、唯一获得阳性结果的多中心Ⅲ期随机临床试验，显示了吉西他滨和顺铂联合化疗方案的优势，生存获益的同时并没有增加毒性反应，因此目前普遍认为GEMCIS方案可作为晚期BTC化疗的标准方案，改变了临床实践，具里程碑意义。

2胆道肿瘤的分子靶向药物治疗

胆道肿瘤具有多种肿瘤相关基因的突变，目前发现突变的癌基因有CTNNB1/β-catenin、KRAS、BRAF、EGFR、PIK3CA及ERBB2/HER2等，突变的抑癌基因有p16INK4A、TP53和SMAD4等。另外，在癌变过程中，突变的基因也不尽相同。例如，胆囊腺瘤以β-catenin突变为主，而在胆囊癌中以KRAS、TP53和p16INK4A突变为主［13］。因此，如何找到关键靶点，并开展针对性的治疗是研究的重点。

2．1抗表皮生长因子受体(EGFR)药物

2．1．1抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Philip等［14］入组了42例晚期BTC患者，57%是二线治疗。厄洛替尼单药治疗后，3例PR(8%)。PFS和OS分别为2．6和7．5月。韩国的Lee等［15］在2011ASCO会议上报告了第一项比较GEMOX与GEMOX联合厄洛替尼(GEMOX/T)治疗不可切除转移性BTC的多中心、随机、Ⅲ期研究。共入组268例患者，尽管总人群中，GEMOX联合厄洛替尼未显著延长PFS，但在胆道腺癌患者中，GEMOX联合厄洛替尼显著延长了PFS(5．9比3．0月，P＜0．05)，值得进一步研究。拉帕替尼是EGFR1和HER-2双靶点药物。有报道，经治的17例患者，有效率为0%，PFS和OS分别为1．8和5．2月，疗效并不理想。

2．1．2抗EGFR单抗Paule等［16］报道，西妥昔单抗联合GEMOX(GEMOX-C)方案治疗GEMOX失败的9例BTC患者，其中CR、PR和SD各1例。结果表明，化疗耐药的患者，西妥昔单抗可能可以逆转耐药。在Gruenberger等［17］一项单中心临床Ⅱ期研究中，应用GEMOX-C方案一线治疗BTC。入组30例患者，有效率达63%，3例获CR，9例获得Ⅱ期手术切除。中位PFS为8．3月，中位OS12．7月。有3例K-ras基因检测为突变型的患者，2例获PR，1例为SD。提示在BTC中，K-ras基因状态与西妥昔单抗的疗效可能无关。此外，还发现皮疹程度与疗效显著相关(P=0．01)。2、3度皮疹大部分获PR或CR，所有PD的患者都为0或1度皮疹。此外，一项多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究(BINGO研究)［18］，共入组101例患者，2009年进行了36例患者的中期分析，结果表明GEMOX-C组较单用GEMOX组的PFS分别为7月和5月。研究者已扩大入组病例数，等待进一步的结果。帕尼单抗是另一种全人源化的EGFR单抗。在美国正在开展一项多中心、GEMOX联合帕尼单抗的治疗晚期BTC的研究。要求入组患者K-ras和B-raf基因均为野生型。

2．2抗血管新生药物

贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人抗血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。Andrew等［19］开展的Ⅱ期临床研究应用贝伐珠单抗联合GEMOX(GEMOX-B)方案。35例BTC患者接受治疗，其中14例获得PR，10例SD，中位PFS为7月，中位OS为12．7月，亟待扩大样本深入进行Ⅲ期临床研究。Cediranib(AZD2171)是一种口服的泛血管内皮生长因子受体小分子抑制剂。目前正在开展ABC-03研究，比较GEMCIS方案加或不加Cediranib的随机Ⅱ/Ⅲ期研究。索拉非尼是多靶点的抑制血管新生药物。Bengala等［20］入组44例已经多线治疗的患者。1例(2%)PR，12周疾病控制率33%，OS仅为4．4月。另一项研究纳入36例初治单药患者，有效率为6%，PFS和OS分别为2和6月。尽管索拉非尼单药治疗效果不佳，但仍期待索拉非尼联合化疗(包括GEMCIS，GEMOX，GEMCAP)等方案的临床试验结果。

2．3其它

Lubner等［21］联用贝伐珠单抗和厄罗替尼治疗59例无法手术的胆管癌患者，有效率为12%，疾病控制率为69%，TTP和OS分别为4．4和9．9月。其他正在研究的靶向药物包括舒尼替尼、伊马替尼、硼替佐米、依维莫司等，I期临床显示一定的活性，正在进行Ⅱ期研究中［22］。

3胆道肿瘤的辅助化疗

由于东亚地区胆道肿瘤发病率高于西方国家。因此，关于BTC术后辅助化疗的随机对照试验是在亚洲开展的。2002年，日本Takada等［23］开展了对胆胰肿瘤患者进行术后辅助化疗的大型多中心Ⅲ期临床试验。研究共纳入508例患者，其中胆管癌139例，胆囊癌140例以及壶腹部癌56例。随机分为两组:化疗组为丝裂霉素(MMC)联合5-FU;对照组为单纯手术切除，随访5年。亚组分析显示，接受化疗的胆囊癌患者5年生存率和5年无病生存率明显高于对照组(26%比14．4%，P=0．0367;20．3%比11．6%，P=0．0210)。而胰腺癌、胆管癌及壶腹部癌患者两组无明显差异。但因缺少前瞻性治疗胆囊癌的Ⅲ期临床试验，该方案未能推广。韩国的Cho等［24］对68例T2/T3胆囊癌患者实施术后辅助化疗或辅助放化疗。40例患者接受术后化疗，其中35例接受5-FU化疗，3例接受顺铂联合卡培他滨化疗，2例接受吉西他滨化疗。结果提示，淋巴结阳性的T2/T3胆囊癌患者术后辅助放化疗后获得生存受益。BTC辅助化疗未有定论。新药如吉西他滨、奥沙利铂和卡培他滨等用于BTC辅助化疗的临床试验正在进行中。

4结语

近20年来，胆道肿瘤的治疗已经取得一定的成就，但因为发达国家的发病率较低，一直未受到关注，治疗停滞不前。ABC-02试验使人们重新开始关注BTC的内科治疗。胆道系统肿瘤的异质性高，胆管和胆囊癌的基因表达和预后存在差异，今后的临床试验应针对不同部位的肿瘤进行研究。未来的研究热点继续聚焦于分子靶向药物，许多研究或是在计划中或已经正在进行中，继续探索新的药物预测标记，特别是与靶向药物的疗效相关。胆道肿瘤发病率低，更需要多中心协作，开展大规模的临床Ⅲ期研究。