孕产期抑郁症中医药基础及研究进展

【关键词】孕期抑郁;产后抑郁;基础研究;临床研究;综述

孕产期抑郁症是孕产期精神综合征中最为常见的一种类型，指妇女在孕产期发生的，以情绪低落、精神抑郁为主要症状的病证，严重者可出现自伤、自杀或伤婴倾向。近年来本病发病率呈现逐年升高趋势，流行病学调查显示:国外发病率为10%～15%［1-3］，国内发病率为18%～30%［4］。再次妊娠复发率高，据有关统计，复发率高达50%［5］。本病对社会稳定、家庭和谐、子代健康等均会造成不同程度的危害，成为近年来研究的热点及难点。西医治疗本病以抗抑郁药物治疗为主，疗效确切，但存在哺乳期用药不安全、不良反应多、抗抑郁谱窄等弊端。中医认为产后抑郁属“郁证”范畴，为“七情”之伤，与心、肝、脾、肾四脏功能失常密切相关，中医药治疗本病从孕产期特有的生理、病理进行切入，以调理五脏功能、解郁怡情等方面进行遣方用药，具有理法方药的灵活性、安全性、有效性等特点，中医特色疗法在本病治疗的运用中具有独特的优势和较好的疗效，治疗期间不需停止哺乳，易于被患者接受。近年来中医药防治本病的基础、临床研究呈逐渐增多趋势，并取得了一定的研究成果。本文整理和回顾了近20年中医药治疗孕产期抑郁的基础与临床研究文献，中医药治疗孕产期抑郁的基础研究主要在信号通路、免疫学等方面;临床研究多从中药复方、针灸、针药、中医情志干预、中医护理、中医五行音乐等方面切入研究，此外在孕产期抑郁的证候分布、体质相关性等方面也做了相关研究，目前中医药治疗孕产期抑郁在基础和临床研究方面已取得一定成果，但仍存在不足，需进一步完善。

1基础研究

1.1信号通路相关研究

中医药治疗孕产期抑郁症采取辨证分型施治，多运用中药复方进行干预，研究孕产期抑郁症模型动物、模型动物子病的内在病理机制及中医药发挥抗抑郁作用的疗效机制。

1.1.1心脾两虚型气血亏虚、瘀浊闭阻、脑神失司是产后抑郁的核心病机，治疗上应以补虚祛瘀，颐脑醒神为治法。杨歆科［6］选用以补益心脾为主要功效的参芪解郁方进行干预，研究脑区选择额叶、海马、下丘脑，检测斯泼累格•多雷(Sprague-Dawley，SD)模型大鼠的行为学指标脑组织病理形态、神经内分泌指标、单胺类神经递质指标。研究表明，参芪解郁方通过调节神经内分泌系统的相关激素水平、雌激素受体的表达、单胺类神经递质的含量，促进脑组织病理损伤的恢复，从而发挥抗抑郁作用。

1.1.2气虚血虚血瘀型多虚多瘀、因虚致瘀是产后抑郁的基本病机，治疗上应以补虚化瘀为治法。谢萍等［7］选用以益气养血、宁心安神为主要功效的参归仁合剂进行干预，从雌激素介导的细胞外信号调节激酶1/2蛋白(ExtracellularSingnal-RegulatedKinases1/2，ERK1/2)信号转导通路切入，研究脑区选择额叶、海马、下丘脑，检测SD模型大鼠的行为学指标、单胺类神经递质含量、神经内分泌指标、ERK1/2信号通路关键节点指标。研究表明，参归仁合剂通过提高模型大鼠血清雌二醇(estradiot，E2)水平、E2受体表达，诱导E2依赖性的脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)表达上调，从而激活ERK1/2信号转导通路，进而磷酸化核内转录因子-环磷腺苷效应元件结合蛋白，调节BDNF等基因的表达，从而发挥抗抑郁作用。

1.1.3气阴两虚型产后抑郁以虚瘀郁并见，治疗上以补虚化瘀解郁为治法。夏宝妹［8］选用以理气解郁、益气养阴为主要功效的越鞠甘麦大枣汤进行干预，从精神分裂症断裂基因1介导的DISC1-Akt-mTOR信号转导通路切入，研究脑区选择海马，检测巴比赛(Bagg-Albino-stainC，Bald/c)雌性母鼠的行为学指标、齿状回神经再生情况、神经内分泌指标、DISC1-Akt-mTOR信号通路关键节点指标。研究表明，越鞠甘麦大枣汤，能抑制Balb/c模型母鼠海马中DISC1的蛋白的上调，下调N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位1，活化Akt-mTOR信号转导通路，诱导下游核糖体蛋白S6激酶、真核起始因子4E结合蛋白1的级联反应，上调谷氨酸受体1，增强神经再生，进而发挥快速抗抑郁作用。吴如燕［9］以越鞠甘麦大枣汤进行干预，从DISC1-Akt-mTOR信号转导通路切入，研究脑区选择海马，检测Balb/cF1与F2代鼠行为学指标，F1与F2代鼠DISC1-Akt-mTOR信号通路关键节点指标，筛查F1代鼠致病基因。研究表明，F1代鼠在青少年期、成年期均表现出抑郁样行为，并延续到F2代，F1与F2代鼠DISC1-Akt-mTOR信号通路显著下调，越鞠甘麦大枣汤可快速上调F1代鼠DISC1-Akt-mTOR信号通路表达，促进突触可塑性改变，从而发挥快速抗抑郁作用。

1.1.4肝气郁结型肝司生殖，母体孕期肝郁对子代影响重大，治疗上以疏肝理气解郁为主。王明晶［10］选用柴胡疏肝散进行干预，研究脑区选择海马，检测Wistar子代雄性大鼠行为学指标，神经元形态、数目，脑组织中BDNF、NMDA受体表达。研究表明，柴胡疏肝散通过调节雄性子代大鼠海马中NR2A、NR2B受体蛋白及BDNF、NR2BmRNA的表达，从而减轻母鼠孕前抑郁对雄性子代大鼠的影响。张世娇等［11］以逍遥合剂进行干预，从ERK1/2信号转导通路切入，研究脑区选择下丘脑，检测产后抑郁SD雌性模型大鼠行为学指标单胺类神经递质含量、ERK1/2信号通路关键节点指标。研究表明，逍遥合剂通过上调模型大鼠ERK1/2信号通路p-MEK1表达，增加下丘脑神经递质含量来发挥抗抑郁作用。

1.1.5气郁痰阻型产后抑郁属本虚标实，女子素性抑郁，易致气机阻滞，血运不畅，肝郁克脾，脾失健运，内生痰浊，发为本病;治疗上应以疏肝活血、理气健脾、燥湿化痰为治法。钱玮等［12］选用柴郁温胆汤进行干预，研究脑区选择海马，检测雌性SD大鼠行为学指标、血清微量元素与下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamicpituitaryadrenalaxis，HPA轴)激素含量、海马组织中环磷酸腺苷含量。研究表明，柴郁温胆汤通过改善大鼠血清锌、铜、皮质醇及海马中环磷酸腺苷的含量从而发挥抗抑郁作用。

1.2免疫学研究

Treg/Th17比例失衡与抑郁症免疫失衡密切相关，而产后抑郁发病是否同样存在Treg/Th17失衡尚不清楚，曲淼等［13］以参芪解郁方干预产后抑郁模型大鼠，检测产后抑郁模型大鼠外周血Treg/Th17。研究表明，Treg/Th17失衡参与产后抑郁的发生发展，参芪解郁方通过动态调控Treg/Th17失衡发挥抗抑郁作用。重度抑郁患者T淋巴细胞亚群发生变化，而产后抑郁发病是否同样存在T细胞亚群的改变尚不清楚，Qu等［14］以参芪解郁方干预产后抑郁模型大鼠，检测产后抑郁模型大鼠胸腺、脾脏的病理变化及T淋巴细胞亚群的状态，研究表明，T细胞亚群的改变参与产后抑郁的病程，参芪解郁方通过调节免疫器官和T淋巴细胞亚群从而发挥抗抑郁作用。促炎细胞因子及Treg的变化与抑郁症密切有关，而产后抑郁发病是否也存在促炎细胞因子、Treg的改变尚不清楚。LiJY等［15］以参芪解郁方干预产后抑郁模型大鼠，检测产后抑郁模型大鼠外周血促炎细胞因子、Treg细胞的浓度，研究表明，促炎细胞因子、Treg细胞的改变参与产后抑郁的病程，参芪解郁方可调节产后抑郁大鼠不同阶段促炎细胞因子和Treg的水平，从而发挥抗抑郁作用。

2临床研究

2.1中药复方治疗

本病病机有虚实两端，虚者可有气血不足、气阴亏虚、气血亏虚兼夹瘀滞，实者可有气滞、瘀血、痰湿，病位在心，又涉及肝、脾、肾三脏，治疗上结合孕期产后的生理、病理特点辨证分型论治。肝气郁结型，治以疏肝解郁，选用逍遥散、解郁丸、参芪解郁颗粒等;脾虚肝郁型，治以健脾养血，疏肝解郁，选用养血解郁汤、舒肝解郁胶囊等;气血虚、气阴虚、气血虚夹瘀、阴血虚型，分别治以益气养血、益气滋阴、益气养血化瘀、滋阴养血安神，选用毓麟珠汤、越鞠甘麦大枣汤、参归仁合剂、茯神散、酸枣仁汤等;心肾不交型，治以补肾益脑、养心安神，选用乌灵胶囊等;肾虚肝郁型，治以补肾疏肝，选用滋肾调肝方等。心脾气血两虚型，治以益气养血、健脾养心，选用归脾汤等;热踞少阳型，治以和解清热、重镇安神，选用柴胡加龙骨牡蛎汤等。临床研究表明，中药复方治疗产后抑郁症，能降低患者的抑郁量表积分、中医证候积分，改善雌孕激素水平，治疗组疗效、总有效率均优于对照组。

2.2针刺联合艾灸治疗

针灸治疗产后抑郁症临床应用广泛，常用针灸疗法包括:毫针、电针、火针、针灸联合、耳穴电针等，治则主要包括:益气养血、醒脑定志，理气解郁、健脾化痰，交通心肾、疏肝解郁，活血化瘀、宁心开窍，疏通经络、行气活血等，临床选穴最多的是心、肝、脾、肾4经的腧穴，特别是4经的交会穴、络穴，4脏的原穴、俞募穴等。按腧穴使用频率前4位的依次为:少阴病证－神门、三阴交、太溪、关元;厥阴病证－内关、太冲、期门、章门;太阴病证－三阴交、足三里、血海、阴陵泉;少阴、厥阴兼证－三阴交、关元、肾俞、肝俞;少阴、太阴兼证－足三里、神门、脾俞、三阴交;冲任失调－关元、百会、中脘、人中。临床研究表明，针灸治疗产后抑郁症，能降低患者抑郁量表积分，调节性激素E2、孕酮的水平，治疗组的痊愈率、总有效率与对照组疗效相当，甚至优于对照组。

2.3针药联合治疗

针药联合使用治疗产后抑郁症在改善中医证候，降低汉密尔顿抑郁量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)与爱丁堡产后抑郁量表(Edinburghpostpartumdepressionscale，EPDS)分值，调节性激素水平、提高总有效率等方面，较中药组、针刺组、安慰剂组具有明显的优势。许芳等［16］、徐峰等［17］、王敦建等［18］、阚秀莲等［19］、孙亮等［20］分别运用颐脑解郁方联合针刺、逍遥散联合针刺、加味疏肝解郁汤联合醒脑开窍针法、补血益气组方联合针刺、归脾汤配合平衡针刺法治疗产后抑郁进行临床研究。

2.4中医情志干预研究

中医学将“喜、怒、忧、思、悲、恐、惊”七种心情、情绪称为“七情”，其中“喜、怒、思、悲、恐”在属性上与五脏相对应，又称为“五志”。中医情志干预是指在中医学理论的指导下，通过情致干预影响和改善患者的不良情绪，达到缓解病情或治疗疾病的目的。中医情志干预治疗产后抑郁，在降低HAMD与EPDS评分、提高总有效率等方面优于对照组，符艳艳等［21］予析疑解惑、语言开导法，情志相胜、移情易性法，有的放矢法，导引吐纳、养心调神法干预产后抑郁。高丹［22］采用语言开导、移情易性、辨证施护、调神养心干预产后抑郁。邓琼涛等［23］采用益木生火联合中医情志认知疗法干预产后抑郁。

2.5中医护理研究

中医护理是中医学的重要组成部分，倡导“三分治，七分养”的护理理念，将辨证论治与辨证施护相结合，充分发挥祖国医学辨证施护特色，有效提高治疗效果。中医护理干预治疗产后抑郁，在降低HAMD、EPDS、匹兹堡睡眠质量指数量表评分，提高总有效率等方面优于对照组。吴丹丹［24］、李金金［25］根据患者证型，采取辨证护理治疗本病;任菲菲等［26］运用中医按摩护理对本病进行研究。

2.6中医五行音乐疗法

中医五行音乐疗法是以五行学说为纽带，将角、徵、宫、商、羽五音分别与五行(木、火、土、金、水)、五脏(肝、心、脾、肺、肾)、五志(怒、喜、思、悲、恐)有机地结合，协调人体气机升降、阴阳转化，达到治疗心身疾病，恢复健康的目的。中医五行音乐疗法治疗产后抑郁在降低HAMD、EPDS评分，改善5-羟色胺、孤啡肽、E2水平，提高总有效率等方面优于对照组。孙静怡等［27］、韦求艳等［28］、汪成书等［29］均对五行音乐疗法治疗产后抑郁进行了研究，刘文慧等［30］对五行音乐疗法治疗围产期抑郁进行相关研究。

2.7中医证候分布规律研究

产后抑郁的证型分布以虚、瘀、郁为特征，主要涉及气、血，病位以心肝脾肾四脏为主。徐哲［31］研究表明，产后抑郁中医证候以气虚血瘀证最多，其次为心脾两虚证、肝气郁结证、血虚血瘀证。池林［32］研究表明，中医证候以心脾两虚证最多，其次为瘀血内阻证、肝气郁结证。许爱玲［33］对产后抑郁患者进行调查，中医证候分为6种:心脾两虚证、气虚血瘀证、血瘀血虚证、肝气郁结证、痰热瘀结证、脾肾两虚证。

2.8中医体质相关性研究

实热之邪踞于体内，心不主神，神明失司;气血亏虚，心肝失养，心不藏神、肝失疏泄，均可致脑神失司，呈现郁病之貌。根据王琦教授的孕妇中医体质分型:平和型、偏实热型、偏虚热型、偏阳气虚型、偏阴血虚型、偏痰湿型，张薏等［34］对306例妊娠晚期孕妇进行问卷调查，结果表明:实热型、虚热型、阴血虚型孕妇抑郁发生率明显高于平和型孕妇;虚热型孕妇抑郁发生率高于实热型。

3展望

3.1基础研究

目前均以中药复方为干预手段，然而针灸、中医情志干预、中医护理、中医五行音乐等尚缺乏相关基础研究。在神经内分泌方面，下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、HPT轴共同参与抑郁症的发生，而HPT轴激素的变化规律尚未研究。中医药干预产后抑郁的研究远多于孕期抑郁，二者在发病机制上可能存在某些关联性，孕期抑郁的进一步研究可能对预防产后抑郁的发生存在某些裨益。血清微量元素钙、磷及血清生化碱性磷酸酶、血清肌酐的含量变化和产后抑郁的关系有待进一步研究。在免疫学方面，中医药发挥免疫激活、抑制、转移的机制尚不清楚，有待进一步研究。

3.2临床研究

多为单中心、小样本资料，部分文献无样本量估算，观察指标的观察时间不统一，研究结果存在偏倚，临床证据可信度降低。观察指标比较局限，多为总有效率、抑郁评分、中医证候积分，而性激素、免疫学、血清微量元素、血清生化等指标很少涉及。针灸治疗存在选穴数量多、不统一、疗效评定标准混乱问题。中医药治疗产后抑郁的研究远多于孕期抑郁，很多中医药干预手段未在孕期抑郁中研究。以中医药为手段干预孕产期抑郁症的基础与临床研究逐年增加，为中医药治疗孕产期抑郁症的有效性及科学性提供了可供参考的实验及临床依据，但尚存在不足之处，还有待进一步完善。

作者：王学梅 谢萍 周科宇 单位：成都中医药大学附属医院妇科