白血病及播散性非结核分枝杆菌病分析

1病例资料

患儿，女，13岁，因“反复右大腿疼痛6月余，头晕10余天”于2016年9月入院。初诊时骨髓形态:原始与幼稚淋巴细胞占有核细胞96.5%，免疫分型为B-ALL(CD19、CD10阳性)，诊断为急性B淋巴细胞白血病。按照华南地区儿童ALL治疗协作组2016方案化疗。根据患儿骨髓染色体核型为46，XX，未检测出与白血病预后相关的融合基因及突变基因，强的松诱导试验敏感，诱导缓解化疗第15天骨髓形态示原始幼稚淋巴细胞19%，流式微残18.7%，定为高危组。2016年11月CAM1(环磷酰胺+阿糖胞苷+6-巯基嘌呤)方案治疗期间患儿出现持续高热，C反应蛋白、降钙素原、(1，3)-β-D葡聚糖试验、真菌抗原检查、结核感染T细胞斑点实验(T-SPOT)均无异常。血培养示非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria，NTM)，实验室考虑为污染菌，未行药物敏感实验。胸部CT示左肺上叶下舌段及右肺上叶后段斜裂旁各见1小圆形斑点状阴影。亚胺培南-西司他丁钠、替考拉宁、阿奇霉素、伊曲康唑抗感染，72小时后热退，复查血培养阴性。2017年1月22日查脑脊液中白细胞79×106/L，见中量幼稚细胞;脑脊液病毒、细菌、真菌检测阴性;头颅MRI未见异常;骨髓完全缓解。诊断为B-ALL中枢神经系统复发，按高危B-ALL中枢神经系统浸润完成后续化疗，期间仍反复发热，多次血培养阴性，复查胸部CT原病灶逐渐缩小、消失。2017年7月20日开始接受头颅+全脊髓放疗，总量18Gy。放疗期间反复发热，予亚胺培南-西司他丁钠抗感染后退热。放疗结束后患儿再次发热，伴头痛、呕吐，脑脊液白细胞1231×106/L，中性粒细胞占81%，未见幼稚细胞，脑脊液细菌培养回报为NTM。回顾化疗期间血培养NTM阳性，考虑放疗后NTM血行播散至中枢神经系统。根据脑脊液NTM药敏结果调整为阿米卡星、克拉霉素联合美罗培南抗感染，治疗24小时后热退。

维持抗感染2周后再次发热，脑脊液白细胞41×106/L，脑脊液培养NTM仍阳性，考虑抗感染效果欠佳，再次调整为头孢克肟、阿米卡星、克拉霉素、利福平抗感染，24小时后热退。因患者原发病为高危B-ALL，后续需强化疗并接受造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)，但化疗后机体处于免疫缺陷状态，播散性NTM感染难以有效控制，甚至危及生命，尽快重建患者免疫有助于控制NTM感染。HSCT是治疗该患儿白血病的必要手段，也达到重建免疫功能的目的。因此在维持原抗感染方案的基础上，2017年9月30日入住层流仓接受HSCT，供者为胞兄，HLA配型9/10相合。接受氟达拉滨(150mg/m2，分5天)+白消安(11.2mg/kg，分4天)+环磷酰胺(120mg/kg，分2天)组成的预处理方案。环孢素A+酶酚酸酯+甲氨喋呤预防移植物抗宿主病(graftversushostdisease，GVHD)。输入有核细胞10.04×108/kg，CD34+细胞5.22×106/kg。移植后+7天患儿出现高热，调整抗生素为美罗培南、克拉霉素、阿米卡星、利奈唑胺。+12天热退，但出现右侧髋关节疼痛，双下肢麻木，尿潴留，右下肢肌力V-级，左下肢肌力Ⅲ级，腱反射未引出。头颅+脊柱MRI示:右侧额叶深部白质区斑点状异常信号灶，脊髓软、硬脊膜弥漫增厚并结节形成(图1A)。考虑中枢神经系统NTM感染未控制，调整为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星4联抗NTM治疗。治疗1周后双下肢疼痛缓解，大小便控制能力恢复，肌力恢复正常。移植后+477天复查原脊髓软、硬脊膜增厚程度及强化程度减轻(图1B)。移植后嵌合率检测均为完全供者嵌合状态，CD8+T淋巴细胞在移植后6个月恢复至正常(正常值参考文献［1］)CD4+T淋巴细胞在移植后3个月恢复至240个/ul，24个月恢复正常。并发Ⅱ度急性GVHD及慢性GVHD，维持4联抗NTM治疗下积极抗GVHD治疗。移植后1年6个月停用抗GVHD及抗NTM药物。现随访至移植后2年4个月，血象正常，白血病完全缓解，无GVHD表现，肌力及大小便控制正常，已返校上学。

2讨论

NTM属于分支杆菌属中除结核分枝杆菌复合群及麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。在自然环境中普遍存在，为条件致病菌，常见于存在免疫缺陷的患者［2］。儿童ALL化疗后合并NTM感染报道不多，临床既往对其认识不足，易造成误诊、漏诊。本例高危B-ALL患儿接受化疗后反复发热，缺乏特异性表现，血培养曾检出NTM，未引起重视，放疗后发生中枢神经系统感染NTM。接受HSCT时感染加重，持续联合抗NTM治疗，等待移植后免疫功能重建，治愈了NTM病及白血病。NTM可以侵犯人体多个部位，接受化疗的白血病患儿感染部位见于血流感染、中心静脉导管相关感染、肺部、皮肤、播散性等［3-7］。播散性NTM病临床表现缺乏特异性，主要症状为不明原因、持续性或间歇性发热［8］。目前播散性NTM病的诊断不是严格要求血培养阳性，对于存在免疫功能缺陷者，即使血培养阴性，但病变组织培养阳性或者PCR确定为NTM，亦可确诊［9］。结合本例患者既往血培养阳性，且放疗后血脑屏障受损，脑脊液多次培养出NTM，认为NTM血行播散至中枢可能性大。中枢神经系统NTM病较为罕见，但病死率高达35%%70%［10］。多见于艾滋病患者，免疫功能正常或接受颅脑手术者亦有相关报道［10-15］。对于中枢播散的NTM病，治疗方面需选择穿透血脑屏障能力强的药物，达到足够的抗菌浓度。文献报道治疗累及中枢神经系统NTM病基本联合3%4种药物，包括利福平、乙胺丁醇、异烟肼，环丙沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、莫西沙星、克拉霉素等［10-12，16-18］。菌种决定NTM治疗的效果，由于不同菌种耐药的临界点不同，建立在菌种鉴定基础上的药物敏感实验意义更大［19］。因诊断技术有限，本例患儿未行菌种鉴定，但针对中枢感染选用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星4联抗NTM治疗也取得理想效果。抗NTM治疗时间长，中华医学会结核病学分会建议强化期6%12个月，巩固期12%18个月，在NTM培养结果转阴后继续治疗12个月以上［8］。对于接受HSCT，需结合患者免疫重建及免疫抑制剂使用情况，调整抗NTM治疗时间。Frisk等［20］曾报道1例接受全相合非血缘骨髓移植的白血病患儿，+12周确诊为皮肤NTM病，予利福平及乙胺丁醇治疗后感染逐渐好转，CD4+T/CD8+T比值恢复正常后，仍维持抗NTM治疗9个月。白血病化疗期间淋巴细胞低是患者感染NTM的重要因素，文献报道感染NTM时患儿淋巴细胞绝对计数减少［4，6，21-22］。HSCT后CD4+T细胞及CD8+T细胞重建同样可以减少患者感染风险，改善移植预后。文献报道移植后3个月CD4+T细胞＞200×106/L，机会性感染少，总生存率高［23］。该例患儿移植后3个月CD4+T细胞恢复至240个/μL是控制NTM播散性感染的有利因素。综上所述，儿童白血病化疗期间合并NTM感染临床表现缺乏特异性，需提高警惕，及时诊断及治疗非常重要。接受HSCT的白血病患者合并中枢神经系统NTM病时，多药联合、长疗程抗NTM治疗，及免疫功能重建是治愈该病的关键。移植患者可以根据免疫抑制剂及免疫功能重建情况适当延长抗NTM治疗时间。

作者：詹丽萍 阙丽萍 吴正宙 刘典典 徐宏贵 周敦华 方建培 黄科 单位：中山大学孙逸仙纪念医院儿科