循证医学葛根素不良反应分析

1资料与方法

1.1文献筛选标准

纳入标准：①使用葛根素注射剂治疗发生ADR的病例对照研究、临床对照试验(随机与非随机对照试验)、病例报告(个案报告和系列病例报告)与横断面研究；②患者性别、年龄、原发疾病不限；③葛根素注射剂剂型为注射液或粉针剂,给药方式为静脉滴注,用药剂量不限。排除标准：①文献类型为综述、个人观点、基础研究、媒体报道等；②未报道ADR病例数；③葛根素注射剂与ADR因果关系不明确；④未观察不良反应的临床研究文献；⑤重复发表文献。

1.2检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI,1994年1月－2011年7月)、中文科技期刊数据库(VIP,1989年1月－2011年7月)和中国生物医学文献数据库(CBM,1978年1月－2011年7月)。以检索词“葛根素注射剂”、“药物过敏”进行主题检索,以“葛根素注射液”、“葛根素粉针剂”、“葛根素针剂”、“葛根素粉剂”、“普乐林”、“不良反应”、“不良事件”、“过敏”、“副作用”、“副反应”为自由词或关键词进行综合检索。

1.3资料分析

根据提取数据描述性分析葛根素注射剂ADR发生情况,按性别、年龄、过敏史、原患疾病、涉及系统、严重程度等类别计算ADR总例数与构成比；根据纳入文献(如随机或非随机对照试验、横断面研究等)报道的葛根素注射剂用药人数与出现ADR例数,估算ADR发生率。

2结果

2.1文献检索与筛选结果

共检索到原始文献3712篇,根据题目排除实验类、综述类文献,阅读文献排除重复发表文献及未观察不良反应的文献,最后共纳入文献221篇,其中临床对照类文章140篇,病例报告类文章79篇,病例对照研究1篇,横断面研究1篇。

2.2葛根素注射液药物

不良反应病例的性别、年龄分布共报告了597例ADR病例,其中男375例,女222例,男女比例为1.69∶1,年龄9～83岁,60岁以上人群占64%。

2.3葛根素注射液用药剂量

在ADR病例报告文献中,葛根素用药剂量多数在合理范围(200～400mg/d),但也有超量用药情况,最大剂量750mg/d。

2.4葛根素注射剂药物不良反应临床表现

葛根素注射液ADR涉及全身多个系统和器官,其症状表现构成比由高到低依次为：发热(27.5%)、皮疹(21.1%)、头晕头痛头胀感(13.2%)、恶心呕吐(8.7%)、溶血(6.7%)、肝功能异常(5.4%)、心悸(3.7%)、腹胀(2.9%)、胸闷(2.5%)、死亡(1.2%)、休克(1.1%)及局部反应(0.9%),其他罕见症状有哮喘、喉头水肿、肢体抽搐、窦房阻滞、心率下降、肌肉疼痛、肌肉震颤、腰痛、血液三系减少等。

2.5葛根素注射液药物不良反应发生率

有149篇文献既报告了ADR人数也报告了使用葛根素注射液的总人数。使用葛根素注射液人数为9028人,其中发生ADR人数为223人,发生率为2.5%。部分严重ADR病例分析。世界卫生组织关于ADR的严重程度分级中,第Ⅰ级为：致命或者威胁生命,需立即撤药并作紧急处理者；或持续1个月以上者,ADR的临床表现与转归为死亡、过敏性休克、喉头水肿、严重呼吸困难等。这16篇文献报告的18例均符合ADRⅠ级,其中6例死亡。患者原发病均为心脑血管系统或糖尿病。有1例报告曾有青霉素过敏史,另有1例报告曾有过敏性哮喘发作史,过敏源不详。有11例报告了药品生产厂家,发生ADR的药品涉及多个厂家。治疗时多为单独用药,有2例报告同时使用了硝酸甘油。用药剂量都在规定范围。发生过敏反应的时间最快为用药1min,最迟为第14日。死亡病例多合并多种不良反应症状,其中4例合并溶血性贫血。7例不良反应病例为速发型过敏性休克,其余11例为迟发型病例。

3讨论

葛根素注射液临床上主要用于缺血性心脑血管疾病及视网膜血管病、眼底疾病、突发性耳聋等的治疗。心脑血管疾病的主要发病人群是中老年人群,该人群各系统功能减退,对药物中的某些成分耐受性较差,较其他人群更易出现严重ADR反应。因此,对老年人群的用药更要谨慎和严密观察。本研究显示,葛根素注射剂ADR涉及全身多个系统和器官,尤其是皮肤、消化系统、全身反应、血液系统等,因此,葛根素注射剂对血液系统和肝肾功能异常患者应慎用或避免使用。葛根素的不良反应研究文献较多,所报道的不良反应发生率也差别较大。徐氏[22]根据该院一年的用药情况计算出葛根素注射剂不良反应发生率为15.8%,而刘氏[23]对该院36例葛根素注射液用药者不良反应发生的统计结果显示其不良反应发生率则高达22%。这两项调查因观察人数较少使葛根素不良反应发生率较高。由此,业界对葛根素注射液的不良反应形成一定的误解,既不利于临床用药,也影响了中药注射剂的发展。邓氏[24]于2005年对患者葛根素注射液的不良反应进行了病例对照研究,共纳入1319例观察对象,得出葛根素注射液的不良反应发生率为3.14%。本研究纳入了9028例应用葛根素注射液患者,得到的葛根素注射液不良反应率为2.5%。ADR发生率统计需要大量的临床研究数据,通过循证医学系统评价,可将临床研究类文献纳入进来,搜集更多文献研究数据,使ADR发生率更为真实可信,从而为临床用药和药品管理提供参考依据。

本研究纳入的18例重症不良反应病例中,除7例为速发型过敏反应,其他11例均为用药数天后出现的迟发型不良反应,且多数是前1d患者已有不良反应的轻度表现,由于医生未及时发现或即使发现有过敏现象仍继续用药,造成了严重的不良反应发生,甚至有2例因不良反应发生停药数日后再次使用葛根素注射液而导致死亡。建议加强临床医生的急救培训,严格控制葛根素注射剂适应症,用药过程中密切监测患者情况,一旦出现不良反应症状,不要贸然继续用药,应及时准确处理,更不能在患者已经出现明显不良反应停药后再次强行用药。2004年之前,葛根素注射液产品说明书中不良反应项标注较为简单。2004年,国家食品药品监督管理局下发文件,要求修订葛根素注射液说明书,在不良反应项增加“偶见急性血管内溶血：寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深”等；禁忌项增加“对本药过敏或过敏体质者禁用”；注意事项增加“1.使用本品者应定期监测胆红素、网织红细胞、血红蛋白及尿常规；2.出现寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等症状者,需立即停药,及时治疗”。腹胀、恶心是葛根素不良反应中较轻的症状,多数患者继续用药症状可消失。溶血性贫血是葛根素注射液不良反应中发生率较高的一种,后果较为严重,可造成患者肾功能严重损害,甚至危及生命。患者初发症状多为腰痛,放射至大腿肌肉疼痛,有的表现为单纯的大腿肌肉疼痛。遇到此种情况发生,医生应立即停药,检测患者的溶血指标,且不可观察性地继续用药。葛根素注射液说明书修订后,未见文献报道因出现不适症状继续用药导致严重后果,但葛根素注射液发生的较为罕见的不良反应症状如哮喘、喉头水肿、肢体抽搐、窦房阻滞、心率下降、肌肉疼痛、肌肉震颤、血液三系减少等建议应在说明书中有所体现。全面详细的不良反应描述能为临床用药提供更为准确的信息,预防严重不良反应后果的发生。