化疗对妇科恶性肿瘤患者功能的影响

摘要】不同化疗药物可能对甲状腺存在从轻度甲状腺功能性异常到明显甲状腺疾病影响；许多分子靶向治疗如酪胺酸激酶抑制剂、Ipilimumab和贝伐单抗等诱发原发甲状腺功能低下（甲低）或甲状腺功能亢进（甲亢）等，且其发生率高；细胞因子如IFN-α和IL-2等可引起常见甲状腺功能异常；免疫治疗如抗CTLA4单抗或PD-1抑制剂等也引起发病相对高甲状腺炎，诱发甲状腺功能低下。其他同位素碳（131I）化钠或131I-标记单抗也可引起甲状腺机能减退。化疗药物对老年肿瘤和儿童肿瘤患者甲状腺功能影响较大，而对成年人影响相对较小。对肿瘤合并甲状腺疾病患者及化疗药物相关甲状腺疾病患者，在治疗期间可能需要增加甲状腺腺素用量。鉴于肿瘤治疗期间医师可能忽略甲状腺功能低下临床症状，如疲乏、衰弱和记忆力下降等症状，甲状腺功能异常疾病多误诊。因此，对妇科肿瘤化疗患者，推荐进行甲状腺功能检查，对伴有甲状腺功能异常患者，进行甲状腺功能监测。

【关键词】甲状腺；甲状腺功能低下；甲状腺功能亢进；化疗；肿瘤

一、不同化疗药物对肿瘤患者甲状腺功能影响

肿瘤患者化疗期间甲状腺功能改变部分系甲状腺本身病变，部分可能系化疗对甲状腺功能的影响。甲状腺功能的影响是否与化疗药物的种类及其相关因素如何，目前研究报道少。Endo等[6]对下咽癌与喉癌进行超选择动脉介入化疗后甲状腺功能异常进行研究。结果显示，77.8%（21/27）进行超选择动脉介入化疗发生甲低，33.3%（4/12）进行单独放疗，41.1%（7/17）进行系统放化疗。结果动脉介入化疗显示明显增加甲低发生。刘洁凡等[7]对87例肺癌、结肠癌和胃癌等肿瘤化疗患者化疗前后甲状腺激素水平进行了测定后比较。结果发现恶性肿瘤患者化疗前后甲状腺激素水平发生变化，恶性肿瘤患者化疗后血清总三碘甲状原氨酸（TT3）、血清总甲状腺素（TT4）、血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和血清游离甲状腺素（FT4）明显低于化疗前及正常对照组，而促甲状腺激素（TSH）在化疗前后差异无显著性，结果提示化疗可引起恶性肿瘤患者甲状腺水平下降。刘欣等[8]研究结果提示细胞毒化疗药物可显著影响下丘脑、垂体或甲状腺的功能，而使用细胞因子会加强甲状腺的自身免疫反应，导致甲状腺功能不全。Goss等[9]进行紫衫醇+卡铂联合口服西地尼布（Cediranib）或安慰剂在晚期非小细胞癌疗效的随机双盲对照试验（NCICBR24号研究）。结果296例非小细胞癌患者入组，研究中期结果分析显示化疗联合口服西地尼布（Cediranib）较安慰剂，可以增加化疗反应率及PFS（38%vs16%，P<0.0001）。但副作用西地尼布（Cediranib）组患者发生高血压、甲低、手足综合症及胃肠道毒性明显增加。Fujiwara等[10]对5-fu联合贝伐单抗或单纯化疗的27例结直肠癌患者进行研究发现，11.1%（3/27）TSH水平高于>10µU/ml，48.1%（13/27）高于正常值。化疗+贝伐单抗与单纯化疗两组TSH水平比较差异无显著性（50%vs45%，P=1.00）。2例甲低进行甲状腺腺素替代治疗。研究结果提示5-fu影响甲状腺功能，其机制有待进一步研究,但贝伐单抗治疗不影响甲状腺功能。Torino等[1]认为细胞毒性化疗药物可能改变少部分成人肿瘤患者甲状腺患者功能，在无放疗的时候，有些化疗药物，如5-fu、雌激素、他莫西芬、L-门冬酰胺酶及米托坦等，仅影响甲状腺激素结合蛋白，无临床意义；有些化疗药物如顺铂、长春新碱及等在体外实验研究显示对甲状腺功能无明显影响。近年用于非霍奇金淋巴瘤放射免疫治疗的药物131I-托西莫单抗也可引起甲状腺机能减退。另外，用于药物性甲状腺切除或鉴别甲状腺癌的同位素碘（131I）化钠或用来治疗嗜铬细胞瘤的碘苄基胍（MIBG）均可引起甲低。综上研究表明肿瘤化疗期间，不同化疗药物及其相关药物，对甲状腺功能造成一定的影响。因此，在恶性肿瘤化疗过程中应密切监测甲状腺功能，并进行保护及合理防治。

二、分子靶向治疗及免疫治疗对肿瘤患者甲状腺功能影响

随着免疫治疗和分子靶向治疗应用各种恶性肿瘤，研究显示其引起甲状腺功能异常明显增加。2017年美国Nishijima等[11]对1996年至2016年9月期间FDA批准的7个晚期肿瘤患者单药PD-1/PD-L1抑制剂（nivolumab、pembrolizumab或atezolizumab）与化疗的安全性及耐受性的随机对照研究进行性荟萃性分析，主要指标包括血液学毒性及免疫学相关的严重不良反应、因毒反应治疗中断情况或死亡等指标。结果入组3450例非小细胞肺癌及黑色素瘤患者，与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂组较化疗组明显降低了高度疲劳、感觉神经病变、腹泻及血液学毒性、各种恶心、呕吐、便秘等发生，但增加了发生皮疹、瘙痒、结肠炎、转氨酶升高、甲亢、甲低等疾病发生风险。Shang等[12]通过对应用PD-1抑制剂治疗后内分泌系统副作用进行系统分析及荟萃分析。结果显示与化疗或Everolimus或Cetuximab对照组比较，PD-1抑制剂明显增加了甲低（RR=6.38，95%CI:3.78~10.77；P<0.001）和甲亢发生风险（RR=5.08，95%CI:2.55~10.14；P<0.001），但未增加甲状腺炎发生风险。与Ipilimumab对照组比较，单纯PD-1抑制剂发生甲低和甲亢风险似乎高，但发生甲状腺炎发生风险低。同样采用肿瘤相关抗原NY-ESO-1进行肿瘤免疫治疗，可能在HLA-A2（+）或（-）发生甲亢或甲低。采用血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗可诱导甲状腺功能异常。Matulonis等[13]对复发卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌给予血管内皮生长因子受体激酶Cediranib显示，46/47例患者进行治疗，结果临床获益率30%；2度甲低43%；3级毒性反应20%以上，包括高血压（46%）、疲劳（24%）和腹泻（13%）。Reismüller等[14]回顾性分析了30例接受贝伐单抗的儿童原发性中枢神经肿瘤。中位年龄9.9岁，贝伐单抗剂量9.5mg/kg（5~15mg/kg），间隔2~3周，每个患者平均接受15.9疗程治疗。其中29例进行其他治疗。结果无贝伐单抗相关肿瘤内出血发生，2例Ⅲ级高血压，1例肾病综合症，Ⅰ级和Ⅲ级蛋白尿分别为1例和5例，12/30例淋巴细胞减少症，7/30例甲低，无心脏相关并发症。结果提示应该对儿童患者应该长期监测淋巴细胞减少症和甲低，另外其是否增加成年人高血压有待研究。Ipilimumab是抗细胞毒性T细胞抗原4（CTLA4）人单克隆抗体，目前用于晚期黑色素瘤、肾癌等肿瘤免疫治疗。Min等[15]报道3例接受单纯Ipilimumab或Ipilimumab联合贝伐单抗联合治疗黑色素瘤。1例出现了严重眼睛疼痛、突出和眶周水肿TSH水平正常、甲状腺抗体升高，但抗TSH受体水平低滴度，提示为Graves’眼病。2例呈现甲低，检查发现显示为甲状腺炎。结果提示进行抗CTLA4治疗晚期肿瘤同时，应注意Ipilimumab引起甲状腺功能异常等。但贝伐单抗是否诱发内分泌疾病目前不清，仅有少量研究提示甲低与贝伐单抗相关。细胞因子是肿瘤免疫治疗常用措施之一。Čáp[16]认为自身免疫性内分泌疾病是免疫治疗常见副作用,其中细胞因子IFN-α和IL-2可导致2-10%甲状腺炎；抗单抗CTLA4可引起甲亢或甲低等，抗CD1受体和配体的单抗引起甲状腺功能异常；氨酸激酶抑制剂50%患者存在甲低，机制可能为甲状腺炎症所致，导致甲状腺素（T4）水平下降。IFN-a2副作用之一是甲状腺机能减退，10%~15%患者IFN-a2治疗后发生原发性甲状腺机能减退。Khan等[17]认为自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包括桥本甲状腺炎和Grave’s疾病等，是常见器官特异性自身免疫异常。其中细胞因子IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，TNF-α和IFN-γ在刺激T细胞、B细胞及自身免疫中发挥重要重要。因此，早期识别和处理免疫治疗后内分泌系统并发症异常，对化疗患者具有重要意义。

三、化疗对老年及儿童恶性肿瘤患者甲状腺功能的影响

老年肿瘤是肿瘤患者中特殊人群，其不同于年轻患者，其脏器生理功能发生不同程度的下降。表现为老年患者肾小球随年龄增加而逐步下降，药物清除率也相应下降，与之年龄相关的药代动力学随之发生改变，产生相关并发症。如铂类、甲氨蝶呤和博来霉素等药物因老年肾小球滤过功能下降，药物排泄降低，使药物蓄积，可能增加毒副反应。表现在骨髓造血功能下降[18]，表现为更容易发生骨髓抑制；肝脏酶活性降低，导致药物分解代谢及解毒代谢下降，增加治疗毒性副反应和并发症的发生；神经元细胞数量减少，化疗药物的神经毒性更加明显。邹春华等[19]对398例老年恶性肿瘤患者与健康人群进行甲状腺激素和促甲状腺激素（TSH）水平测定的对照研究。结果发现老年恶性肿瘤患者的甲状腺功能异常发生率与健康群体比较无差异，老年恶性肿瘤患者进行化疗干预后甲状腺功能异常，以亚临床甲减的患病率最高。但目前有关老年肿瘤发病状况相对较少，且可参加临床研究的老年肿瘤比例患者少，65岁以上或75岁患者参加临床研究的比例更加减少[20]。因此，应密切关注老年肿瘤患者的内分泌系统改变。儿童期是人体生长发育的重要阶段，与成人更有明显不同。随着年龄的增长，细胞、组织器官的分化完善及其功能的成熟。影响儿童体格发育的因素主要包括：先天因素、遗传因素、营养因素、急慢性疾病、生活环境等。对儿童肿瘤患者，随着化疗及放疗等综合治疗措施的应用，长期存活患儿增加。虽然目前放化疗患儿的影响近期副作用及生长及内分泌等远期副作用研究越来越多，但有关儿童期肿瘤患者化疗后长期副作用报道，尤其是内分泌系统及其生长发育影响报道仍较少。Cohen等[21]对进行化疗、手术放疗单纯或综合治疗后51例高危神经母细胞瘤6.1年长期随访。结果糖尿病前期或糖尿病、甲低和卵巢功能低下发生率分别为50%、59%和75%，听力丧失和牙齿问题也是常见副作用。结果提示需密切关注长期生存患儿常见晚期副作用。王菊香等[22]采用放射免疫分析法分别测定30例急性白血病（AL）患儿强烈化疗前后血清甲状腺激素（TH）水平，并以28例健康儿童为对照。结果化疗完全缓解后的AL患儿，强烈化疗后总甲状腺素和总三碘原氨酸明显低于强烈化疗前及健康对照组，而促甲状腺激素（TSH）强烈化疗前后差异无显著性，提示强烈化疗可引起AL患儿TH水平的变化，主要表现为低T3或低T3和低T4，而TSH正常，且其变化可反映强烈化疗后患儿的全身状况。强烈化疗后AL患儿存在不同程度的血清TH水平异常。其作用机制可能系化疗可能致甲状腺细胞处于增殖状态和活跃的代谢状态，对化疗药较敏感，化疗后可导致甲状腺细胞死亡，甲状腺功能下降。

四、化疗对肿瘤合并甲状腺疾病患者的影响

肿瘤合并甲状腺功能异常患者，多数由于原发甲状腺疾病引起，少数是肿瘤化疗及放疗诱发。甲状腺功能低下是联合化疗常见的并发症，甲状腺功能亢进者机率较低。即使入院时甲状腺功能较好、且抗体正常的患者也要加强化疗期间的甲状腺功能水平监控，警惕甲状腺危象的发生。覃咸雄等[23]对乳腺癌伴甲亢患者围手术期及化疗期间甲状腺危象防治进行探讨，结果2例患者未进行术前甲状腺功能检查，6例未进行甲状腺功能控制，均于术后6~20h出现甲状腺危象反应，检测围手术期血清甲状腺激素，发现FT3，FT4明显高于正常范围，TSH明显低于正常范围。治疗期间要注意检测患者的血压、心率等生命指标，高度警惕心动过缓患者的临床症状。肿瘤患者甲亢未得到良好控制而引发的严重并发症，主要诱因为手术、感染、创伤及化疗等。若甲亢未不及时处理可能会导致昏迷、肺水肿、心力衰竭，严重者会导致患者死亡。因此，因重视肿瘤化疗患者甲状腺危象检测与处理。甲状腺激素是否影响化疗反应，目前研究少。Rebbaa等[24]研究显示甲状腺激素模拟物甲腺乙酸通过抑制细胞增生和血管再生具有抗肿瘤，同时研究也发现甲腺乙酸具有逆转肿瘤耐药作用。实验研究显示其可增强耐药乳腺癌和骨肉瘤细胞对阿霉素、VP16、顺铂和曲古抑菌素A作用，结果显示是阿霉素耐药乳腺癌细胞的有效增敏剂。Huang等[25]研究显示T3可以增加MCF-7和MDA-MB-231细胞对5-Fu和紫衫醇化疗敏感性，机制可能系从促进G0-G1期向S期转化。表明化疗前低剂量或高剂量T3联合5-Fu可以增加化疗敏感性，且安全有效。Torino等[1]目前研究显示不同化疗药物对甲状腺功能影响存在差异。从中度甲状腺功能性异常到明显甲状腺疾病。在化疗期间，对发生甲状腺疾病患者或伴有促甲状腺素异常患者，有必要进行甲状腺素替代治疗，可能需要增加甲状腺腺素的用量。另外，研究显示化疗期间甲状腺功能异常与疗效和预后相关。肾透明细胞癌采用舒尼替尼治疗后发生甲低的的总生存期优于未发生甲低患者[26]；采用Ipilimumab治疗转移性肾透明细胞癌后，发生甲低等免疫副作用与肿瘤缓解相关[27]。同样，甲低也可改善神经胶质瘤预后及乳腺癌发病风险等[28]。研究提示甲低的发生有可能成为化疗反应的标记物。有关其发生机制不清，可能是甲低减轻抗肿瘤药物的代谢，导致药物体内持续水平高，增加药物有效率有关。综上所述，无论化疗、分子靶向治疗、免疫治疗或放射同位素标记的肿瘤治疗等，均可以引起甲状腺功能异常。临床医师化疗期间可能会忽略甲状腺功能低下的临床症状，如疲乏、衰弱、抑郁等，而引起甲状腺功能异常漏诊，因而影响患者生活质量。因此，化疗期间对化疗相关性甲状腺功能异常及伴有甲状腺疾病患者，推荐常规进行甲状腺功能检查和监测[29-30]。

作者;余欢 李小平 单位：北京大学人民医院妇产科