肠道微生物研究方向精选(九篇)
第1篇：肠道微生物研究方向范文
关键词：口服结肠靶向给药系统；制备方法
口服结肠靶向给药系统（OCTDDS）是通过药物传递技术，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物运送到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在结肠发挥局部或全身治疗作用。这种机制使得OCTDDS对结肠疾病针对性很强，药物效果显著；且对上消化道刺激小，减少患者不适，提高顺应性；同时在帮助蛋白类药物规避消化道中酶的破坏、安全通过胃和小肠上具有独特优势；也为结肠缓控释制剂的开发和利用提供了新的思路。OCTDDS为结肠疾病局部治疗提供了有效、方便、不良反应小的新型给药方式。现就其主要制备方法做一综述。
1 包衣
包衣技术简单方便，是中药OCTDDS制备中应用最广泛的方法之一。宋顺宗等[1] 采用流化床切线喷与流化床底喷工艺包衣方法，以浸膏粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素的比例为 8∶1∶1进行包衣工艺优化制备复方老鹳草结肠靶向颗粒。Kumar Dev [2]采用完全析设计方法制备药物片芯，以Eudragit S100为包衣材料，制备薄膜衣层平均增重率分别为4%、5%、6%的包衣片，进行体外释放度实验比较不同厚度包衣层释放度。另外还可用抗性淀粉进行薄膜包衣，经过结肠微生物的发酵，产生机械阻力和静止压力，控制药物释放。该包衣是利用结肠酶活性和力学性能来控制药物释放。
2 制备骨架片
果胶是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质。结肠微生物能产生特异性果胶降解酶，降解果胶。利用果胶的这种特点，可将水溶性果胶加工成难溶性果胶钙，以此作为药物载体，加入药物制备成骨架片，在结肠细菌中的果胶水解酶的作用下骨架片中果胶钙分解，分散在其中的药物得以在结肠释放，从而实现结肠靶向给药效果。还有人将吸水性溶胀性高分子聚合物与药物制成一种特殊亲水凝胶骨架片，可在胃和小肠形成瞬间水凝胶。形成的凝胶不溶于胃液和小肠液，使得药物无法在上消化道释放，而只能在结肠中缓慢释放，同样完成了有效的OCTDDS。
3 前体药物技术
前体药物技术是将活性成分由一个可被结肠内细菌酶裂截的化学键（偶氮键或苷键） 连接到载体上形成前体药物。前体药物到达结肠后，结肠菌群产生的特异性酶使前药分子降解，从而释放药物。这种技术释药定位性较好，具能提高生物利用度，降低毒性，但不具普遍意义。OCTDDS主要有偶氮类和糖苷类。偶氮化合物是最早应用于（OCTDDS）的化合物（1942年，合成世上首个治疗溃疡性结肠炎药物：柳氮磺吡啶）。Marquez Ruiz [3]研究发现，塞来考西前体药物在偶氮还原酶的双重作用下，发生环化作用生成具有生物效应的塞来考西，促使药物释放。但偶氮类小分子是一种强致癌物质，应用前必须进行详细的毒理学研究；其次偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，能否全部释放还有待研究。另外，国外已先后以糖苷、糖苷酸、葡聚糖以及多聚氨基酸为载体，与地塞米松、布德松连接，得到一些具结肠定位潜力的前体药物。
4 微孔双层渗透泵片
微孔双层渗透泵片是新开发的OCTDDS制备方法，采用传统的泛涂层工艺在片芯涂上微多孔的半透膜-肠溶聚合物，这种发达的微孔双层渗透泵片不是采用激光打孔技术实现，而是通过结肠中微生物对果胶的降解而促使药物释放。Chaudhary [4]等人制备的微孔双层渗透泵片能有效结肠定位释药且服从零级动力学，在结肠24h内都能达到很好的缓控释效应。
3.5 生物粘附技术
将药物与具有生物粘附性的天然或高分子材料载体结合，药物进入结肠后能够粘附于结肠黏膜的表面，因此达到药物在结肠部位较长时间的滞留，从而提高药物浓度和吸收速率，增强药物疗效。李仲昆等[5]制备的生物粘附释药胶囊能使药物在结肠定位释放，其加入的生物粘附剂使盐酸小檗碱粘附在结肠粘膜表面，增长了药物在结肠的滞留时间，提高药效。
参考文献：
[1] 宋顺宗， 辛聪， 宫国华，等. 利用流化床制备中药包衣颗粒的工艺研究[J]. 时珍国医国药， 2007，18（11）：2714-2715.
[2] Kumar Dev R，Bali V， Pathak K. Novel microbially triggered colon speci?c delivery system of 5-Fluorouracil：Statistical optimization， in vitro， in vivo， cytotoxic and stability assessment[J]. International Journal of Pharmaceutics 2011，411 （1/2） 142–151.
[3] Marquez Ruiz JF， Kedziora K， Keogh B， et al. A double prodrug system for colon targeting of benzenesulfonamide COX-2 inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011，21 （22） 6636–6640.
第2篇：肠道微生物研究方向范文
关键词 中草药肠道菌群代谢作用调理
随着微生态学的发展，微生态学理论、方法开始被引入中草药药学的研究，人们逐渐认识到生物体内的微生态系对口服中草药药理作用的发挥有着重要作用，同时中草药又有助于维持生物微生态系的平衡，二者间不仅在理论上有共通性，而且在治疗疾病的过程中亦相互作用，相互影响。当前，人们对中药与微生态的相互作用的研究热点主要在中草药与肠道菌群的相互作用上。
1疾病与肠道菌群状态的关系
人们在研究疾病实质的过程中，发现许多疾病在发展过程中都伴随着正常菌群的失调，这种失调包括微生物群位置的改变（易位）、数量的改变（菌数的增减和比例失调）以及菌种的改变（菌群性质的变化）等。微生态学认为，病原菌感染或其它疾病的发生都是由于在外界环境影响下，生物体的微生态平衡由生理性组合变为病理性组合状态引起[1，2]。
肠道正常菌群对宿主的作用主要有：在宿主肠道构成一道生物屏障，拮抗外袭致病菌的人侵、定居；合成维生素、叶酸等营养物质，产生消化酶参与机体对蛋白质、碳水化合物、脂肪等的消化、吸收及代谢；提高宿主的免疫力，尤其是肠黏膜免疫力；减少机体肠道对有害物质的吸收。当动物处于应激、饲料突变、长期使用抗生素以及由外来致病菌感染，病毒、寄生虫引起的腹泻等病理状态时，常常会导致肠道菌群异常。尤其当机体胃肠功能异常时，肠道的微生态系会受到严重破坏，大肠杆菌等条件性病原菌大量增殖，双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌等益生菌数量显著下降；菌群失调又反过来通过影响机体对营养物质的吸收，降低机体免疫力，削弱肠道的屏障功能，进一步加重疾病。吴三明等对脾虚泄泻患者进行了肠道微生态学的初步研究，结果脾虚泄泻患者肠道双歧杆菌/肠杆菌比值低于正常人[3]。禹慧明等对断奶仔猪在不同生理状况下肠道菌群的研究表明：下痢仔猪肠道中肠球菌、梭菌和乳杆菌等优势菌群的数量明显低于健康仔猪[4]。定位转移指正常微生物群离开其原籍，游动到其他生态系、生境或生活小区并定植下来。小肠上部细菌过生长综合征是典型的定位转移的例子。
2中草药对肠道菌群的调理作用
人们日益认识到治疗疾病过程中维持胃肠道微生态平衡的重要性，鉴于抗生素容易引起肠道菌群失调，人们开始将目标转向中草药。中草药来源于天然植物，成分众多，除含有具有直接医疗价值的有效成分外，还含有蛋白质、多糖、脂类、微量元素、维生素等营养成分，这使中草药，尤其中药复方具有多种药理效应。中药经口服进入胃肠道后，首先同位于胃肠道的常在菌群接触，影响常在菌群的状态。大量研究表明，中药能够有效地调节患病动物胃肠道的微生态失调状态。
2.1中草药对肠道菌群种类和数量的影响
田烨等采用自制的中药多糖合剂治疗林可霉素引起的小鼠肠道菌群失调性腹泻，结果该多糖合剂可有效扶植小鼠肠道中的双歧杆菌生长，控制腹泻症状[5]。杨景云等观察中药扶正口服液（主要成分为人参、当归、猪苓、甘草等）对肠道正常菌群的影响，发现扶正口服液能够扶植肠道正常菌群生长，调整菌群失调，并认为其机制与正常菌群代谢产物挥发性脂肪酸增多有关[6]。任光友等用四君子汤纠正大黄灌胃制造的小鼠肠道菌群失调模型，结果四君子汤对双歧杆菌和乳酸杆菌具有明显的增菌作用[7]。马淑霞等观察黄茂复方制剂对实验性糖尿病大鼠及肠道菌群的影响，结果对糖尿病大鼠的菌群失调状态有明显的改善作用[8]。石学魁等用黄连水煎剂调整抗生素性小鼠肠道菌群失调，小鼠肠道肠球菌、肠杆菌、乳杆菌、双歧杆菌等4种有益菌的数量均增加并恢复正常[9]。聂清等用中药三补调整抗生素引起的微生态失调小鼠的肠道菌群，收到满意效果[10]。魏林等测试了21种中草药在不同浓度条件下对双歧杆菌的体外增殖作用，表明同一种中药，不同浓度时对肠道菌群的影响差异较大[11]。
2.2中草药对肠道菌群定位的影响
吴承堂等比较了清胰汤及双歧杆菌合剂对急性坏死性胰腺炎肠道细菌移位的影响。结果发现，清胰汤不但能显著抑制大肠杆菌和条件性致病类杆菌的增殖，保护双歧杆菌等有益菌，还能降低肠粘膜通透性，减少肠道细菌总位移率，具有和双歧杆菌合剂类似的效果[12]。
3肠道菌群对中草药的代谢作用
3.1肠道菌群对中药代谢的一般研究
随着对中药药效学、动力学研究的逐渐深人，人们认识到中药在机体内药效作用的发挥中，肠道菌群有着重要作用。现代分子药理学研究认为，中药临床效应的分子基础是中药活性分子群。有别于中药活性成分，中药活性分子群主要是指中药口服后经消化道进入血液，发挥直接药理作用的分子群；而中药活性成分则多指在实验过程中能对某种药理指标产生作用的成分[13]。两者之间既有联系又有区别：有时活性成分即是活性分子群，可直接进入血液发挥药理效应；更多的时候活性成分是活性分子群的前体，需要经过消化道菌群（主转贴于权威期刊 http：//本文由权威期刊收集整理。要是胃肠道菌群）的作用，转化而成活性分子群。
肠内菌群对药物的代谢途径主要是分解反应，使药物的相对分子量减小，极性减弱，脂溶性增强，药效或毒效增强。临床某些西药（乳果糖、吡啶等）也只有经过肠内细菌的代谢活化，使其从无活性或活性较低的前体转变为活性更高的有效成分后方能发挥药物的药理价值。肠内菌对成分复杂的中药的代谢作用更为重要[14]。
日本学者最初认识到肠道菌群对中药的代谢作用。田中茂等认为，在不同“证”条件下，机体的肠道菌群状况木同，引起口服中药的代谢、吸收发生改变，从而影响血中药物浓度。他们给予不同程度实证便秘患者口服三黄泻心汤，并测定血清中大黄酸浓度，结果血中大黄酸浓度峰值，严重实证便秘患者高于轻型实证患者[15]。近年来，我国学者对肠道菌群在中药代谢过程中的作用也进行了大量研究。马海英等观察了人和大鼠肠内菌在体外对黄山药总皂苷（DX）的代激情况和大鼠灌服DX后吸收入血的代谢产物，结果DX容易被人和大鼠消化道菌群代谢为终产物薯裁皂苷元（Dio），DX经口服后主要以Dio的形式被吸收入血[16]。刘铁汉等对建羊藿苷的研究显示，在离体条件下淫羊藿苷可被人体肠内菌代谢，主要代谢产物为淫羊藿苷的苷元。大鼠灌服淫羊藿苷后，吸收入血的主要代谢物为宝藿苷[17]。王明雷等研究发现氧化苦参碱可被人肠内菌代谢成苦参碱。氧经苦参碱具有抗炎症、免疫抑制、抗肿瘤等作用，苦参碱则具有抗心律不齐和抗心肌缺血等药理作用。两者均能被吸收入血，并发挥相应的药理效应[18]。
3.2目前研究重点对苷类的代谢
肠道菌能产生大量酶系，主要有β一葡萄糖醛酸酶、β一葡萄糖着酶、硝基还原酶、蛋白酶、各种碳水化合物酶等，能对植物中的多种成分进行代谢。苷类作为植物药中重要的一类具有生物活性的成分，由糖和非糖部分组成，肠道内细菌酶的苷键水解酶系具有强大的水解药物苷键的能力。目前，含苷类药物在肠内的代谢是中草药代谢的研究重点。国内外研究者对大黄、番泻叶、人参皂苷、山药总皂苷、淫羊藿苷等多种常用含苷中草药进行了肠内菌的代谢物研究。小桥恭一等认为具有水溶性糖部分的葡糖甙在肠内难以吸收，主要作为天然前体药物在肠内受到肠内细菌的作用代谢成活性成分发挥药理作用；并以无菌及感染人肠内细菌的限菌大鼠模型，通过体内肠内菌群对番泻苷、甘草甜素、芦荟苷、黄芩苷、去羟栀子苷、芍药苷、人参皂苷与柴胡皂苷等葡糖苷的代谢加以证实[19]。有人研究证实，肠道中真杆菌与双歧杆菌能水解柴胡皂苷，研究者还从真杆菌中分离到2种与水解柴胡皂苷有关的酶。柴胡皂苷代谢产物具有各种药理作用，如柴胡青元具有抗炎、镇痛和抗肿瘤等作用[20]。李雪驼等在实验室分离到4株对番泻苷有代谢能力的肠内有益菌，其中两株具有比较高的番泻苷代谢能力[21]。
第3篇：肠道微生物研究方向范文
关键词：药物传输系统脉冲式给药系统结肠定位给药系统受体型与免疫型靶向制剂
药物传输系统(DrugDeliverySystems,DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式，在60年代以前的药剂学中称为剂型。如注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统或给药器(Device)这类术语加以表述，即原由药物与辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，有的将药物制成输注系统供用，有的则采用钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药更理想化。为克服普通制剂的有效血浓维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给药系统等一系列新的制剂。由于缓/控释制剂的特点，它的市场前景看好。缓释制剂通常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓，并能维持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如pH、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响［1］，是按设计好的程序控制释药的制剂，如零级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制剂不加严格区分，统称为缓/控释制剂。
国外现有规格不同的缓/控释制剂商品达数百种以上，其剂型亦有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓/控释制剂发展最快。缓释微丸胶囊剂与缓释片相比，具有安全系数高的特点，一个胶囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象，其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果是不言而喻的了；而且缓释微丸胶囊不易对胃空速率慢的患者发生叠加释放的现象，以及不易受胃液pH值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸胶囊比缓释片更具有发展前景。
我国早在1977年版的中国药典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到80年代才被广泛重视。1995年我国批准的缓/控释制剂就有7个，脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂国内研究也很活跃(目前脂质体已有批准生产的品种)。今就以下几个侧面进行概述。
1新型缓/控释制剂研究概况
1.1胃内滞留型控释给药系统
可参阅有关文献。
1.2脉冲式给药系统根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。释药方式符合人体昼夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。国外有多家制药企业正在研究开发这类脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。
脉冲释药系统(pulsatilereleasesystem)口服时将以时控的方式在胃肠道内特定部位释放药物。这类给药系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一个血浓峰值的疾病(如失眠、哮喘、关节炎、局部缺血性心脏病等)，也适用于在肠道较下部位处释药和吸收的那些疾病(如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类等)。目前国外投入这类研究的主要有平喘药、心血管药和H2受体阻断剂及胰岛素等。引入注目的是ALZA公司和Searle公司共同开发的维拉帕米昼夜节律脉冲释药系统商品名为Calan-OROS。治疗实践证明：高血压患者最佳给药时间为清晨3点左右，此时患者体内儿茶酚胺水平增高，心脏、血管收缩加强，因而最可能出问题，该给药系统晚上临睡前服用，次日清晨可释放脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要，预计该剂型很快即可上市。
1.2.1脉冲释药片按时控崩解机制(time-controlleddisintegrationmechanism)设计的一种干压包衣片可达脉冲释药之目的。其片芯由药物与崩解剂组成，其外壳是由水渗透性小的复合材料组成。调节外壳厚度与水渗透性即可控制其脉冲释药时间。例如：以盐酸硫氮NFDA1酮为模型药物(在较宽的胃肠道内可被吸收)，选用羧甲基纤维素钙(ECG-505)作崩解剂，硬脂酸镁为剂压制成片芯。外壳由氢化蓖麻油(HCO)、聚氯乙烯(PVC)和聚乙二醇(PEG6000)混合组成，采用90～94℃熔融法制粒，取20目颗粒，以干压包衣法制片，调节PEG用量及外壳厚度即可控制水的渗透速率。这种系统的平均时滞为(7±1)h，此时药物在15min内释放完毕。
1.2.2脉冲释药微丸［4］亦称时控爆裂系统(time-controlledexplosionsystem，TES)。这种球形微丸的结构可分4层，从里到外分丸芯、药物层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜，见图1。当水份通过外层衣膜向系统内渗透，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，膜开始破裂，触发药物释放。可通过改变外层衣膜的厚度来控制释放药物的时间。例如，丸芯用糖丸(nonpareil)，其外层依次包上药物层、膨胀层(L-HPC)及外层EC膜，当膨胀层厚度(180μm)固定时，EC膜层的厚度可影响释药的时滞(tL)，如胃复安TES，EC膜厚为20μm时，tL为1h；EC膜厚为25μm时，tL为2h；EC膜厚为30μm时，tL为3h。若EC膜(25μm)厚固定，则调节L-HPC层的厚度亦可调节释药时间，如tiapridehydrochlorideTES,在L-HPC为120μm厚时，经历1h的时滞后释药，但衣膜6h也未破；若L-HPC为180μm时，2h后衣膜开始破裂，6h内全破，药物释放同步进行。TES可适用于各种理化性质不同的药物。这类给药系统国内亦已开始研究。
1.3结肠定位给药系统［5～11］结肠部位疾病如溃疡性结肠炎、结肠癌等要求能在结肠部位释药；此外，随着生物工程的发展，多肽类、蛋白类药物增多，这类药物通常要注射给药，因它们在胃肠道上段稳定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在结肠段降解蛋白的酶类较少，往往吸收利用较好，若能制成结肠定位给药系统，则多肽类、蛋白类药物口服给药就有希望，因而国内外均致力于研制开发这类新型给药系统。这类给药系统通常可由下列几种材料制成。
1.3.1pH敏感的肠溶材料采用双层衣膜控制药物在结肠部位释放。如：将消炎痛(25%W/W)、乳糖(62%W/W)、淀粉(10%W/W)混匀，以10%(W/V)PVP水溶液湿润制粒，55℃干燥，整粒后加1%M.S，以Φ4.5mm凹冲压片后包HPMC缓释衣层(增重35.7%，配方为：MethocelK155.0,PEG4001.0,Talc2.0,PVP2.5，乙醇84.0，水5.5)，再包肠衣层(增重5%，配方为：8%(W/V)Eudragitl,2%DEP)。这类材料易受肠道pH值变化的影响。
1.3.2时控型材料通常食物在胃及小肠分别滞留约3h左右，所以食物运行至结肠约需5～7h。若能控制在5～7h释药者即可达结肠给药之效。前述时控型脉冲释药系统即属此类，这类给药系统因各人胃排空速率不同，所以个体差异较大。
1.3.3酶消化型材料利用结肠部位特有的微生物所产生的酶，以降解高分子材料而释药，例如，偶氮聚合物、果胶等可被结肠有的微生物酶降解而释药。这类材料结肠定位专属性较前两类强。
1.3.4其他采用高频胶囊，在胶壳上装一微型线圈，在高频磁场作用下线圈产生电流，引发胶壳破裂而释药。
1.4自动调节给药系统［12，13］可参阅有关文献。
2靶向给药系统研究现状
在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性，以期最大限度地增强药物的疗效，同时使药物的不良反应降至最低，因此靶向给药系统(TDDS)已成为现代药剂学的重要内容。通常可将控释制剂分成两大类：一类专门研究如何控制制剂中药物释放的速度，即零级、一级还是脉冲式释药，抑或自调式释药等等(已在前述内容中讨论)；另一类专门研究如何控制制剂中药物释放的去向，这是一类要求更高、难度更大的新制剂，因而将其归属于靶向制剂进行单列讨论。
2.1靶向给药制剂的分类
2.1.1按给药途径分全身作用靶向给药制剂，即通过口服或注射等方式给药后，能使药物导向所需发挥作用的部位；非全身作用的靶向给药制剂，即局部用药后，药物就在该部位发挥治疗作用。
2.1.2按作用方式分主动靶向(activetargeting)给药制剂具有识别靶组织或靶细胞的大分子，以其为载体的能力；被动靶向(passivetargeting)给药制剂，像脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等微粒载体制剂，对靶细胞并无识别能力，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药。
2.1.3按药物作用水平分一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向，系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向制剂，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。
2.1.4按物理形态分水不溶性制剂指脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等水不溶性微粒载体制剂；另一类是水溶性的特异或非特异性大分子载体制剂，包括合成大分子与天然的生物大分子(如聚多糖、抗体、核糖、核酸等)载体制剂，药物的靶向主要凭借载体系统来实现，故又可称为药物载体系统(drug-carriersystems)。
文献资料经常采用主动靶向与被动靶向给药制剂的分类法。
在以往研究中，被动靶向给药研究较多，如脂质体等微粒载体制剂，进入机体后，可按其粒径大小分布于不同的脏器：静脉注射7～12μm的微粒，可被肺部机械性截滤而摄取；动脉注射大于12μm的微粒，可阻滞于毛细血管床而到达肝、肾荷瘤器官中；静脉、动脉或腹腔注射0.1～0.2μm的微粒，很快被网状内皮系统(RES)的巨噬细胞吞噬最终到达肝脏枯否氏细胞的溶酶体中。
2.2靶向给药系统发展趋势为进一步提高药物的靶向性［14，15］，科学家们又将能识别靶细胞的大分子连接于药物载体的表面(或与药物分子直接相联)，如：将单克隆抗体连接于含药脂质体(或毫微粒)的表面，可提高药物对肿瘤细胞的靶向性，但因实体瘤内血供差，它向瘤体内部靶向的效果亦差；进而研制人鼠嵌合抗肿瘤细胞核单克隆抗体(chTNT)脂质体，使其靶向实体瘤内的效果比单抗脂质体大为提高，这种免疫型脂质体作为药物传输系统的研究报道虽为数不多，但目前已受国内外学者的普遍关注。
研究表明多数肿瘤细胞表面上的叶酸受体，在数量和活性上均比正常细胞大得多，因而可制备叶酸脂质体，它以叶酸受体为介导，提高了脂质体对肿瘤细胞的靶向性。
叶酸脂质体易导向“健康”肿瘤细胞膜，故为非晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统；chTNT-脂质体易穿透“不健康”肿瘤细胞膜而靶向细胞核，故为晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统，这样两种不同的靶向脂质体可用于治疗不同生长期的广谱肿瘤。
1966年Morell等发现哺乳动物的肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体(Asialoglycoproteinreceptor,ASGPr)，该受体能专一性地识别以半乳糖为端基的糖蛋白，因而以这样的糖蛋白为载体，可将药物导向肝实质细胞(肝非实质细胞(枯否氏细胞和内皮细胞)的表面有甘露糖受体)，并主动向肝细胞的溶酶体转运，而受体本身又能重新回到细胞膜。
目前国内外对受体型与免疫型靶向制剂研究报道较多，通过这两种介导方式以提高药物的靶向性，使药效发挥得最好，不良反应降至最小。
还可将药物制成磁性制剂，以提高药物的靶向性，如含超微磁粒的盐酸阿霉素蛋白微球，动脉注射后，在靶区体外磁场的引导下，其靶区药物浓度比静脉注射同剂量的游离阿霉素高出100倍。临床试验表明，磁性制剂中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出体外。但尚存在磁场的强度、梯度与“聚焦”问题，磁场是否会改变红细胞的机能和改变血流的方式等问题，均有待进一步研究。
低密度脂蛋白(LDL)［16］是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白。人血浆中LDL可携带血浆胆固醇总量的2/3，是细胞外源性胆固醇的主要来源。LDL体内代谢主要经由细胞膜表面的特异性LDL受体识别，从而进入细胞内被利用，在细胞内的内源性胆固醇不能满足需要时，通过调节细胞膜上LDL受体的数目和活性，以增加对LDL的吸收而增加对外源性胆固醇的利用。LDL主要经肝内特定的LDL受体清除。癌细胞常具有内源性胆固醇合成障碍，且由于其大量增殖复制，细胞膜对胆固醇的大量需求，细胞表面LDL受体的活性及数量在某些癌细胞中高出正常细胞20倍以上，因此，采用LDL荷载抗癌药物，可大大提高对某些癌细胞的靶向性。LDL是内源性脂蛋白，将它作为药物载体，即可避免脂质体、单克隆抗体等在体循环中被网状内皮系统迅速清除的问题，又可弥补一般载体存在的靶向性差的不足，这对解决当前抗癌药物化疗中存在的靶向性差、不良反应大的问题具有重要意义。
在细小的药物载体微粒进入体循环时易被RES的巨噬细胞吞噬，从而影响药物到达所需治疗的靶区，故此，回避RES的吞噬作用已成为药物载体靶向性的重点课题之一［17，18］。若将空白载体先用RES饱和，然后再给含药载体，即可直达靶区，但此举会使机体免疫功能受损，并伴发其他疾病，故此法不可取；若以机体内源性物质如LDL为载体，则可回避RES的吞噬。近年来研究较多的是回避RES的免疫脂质体(RES-avoidingimmunoliposomes)，即在含药脂质体的表面既有IgG免疫抗体，又裹以PEG，见图2。这样既回避了巨噬细胞的吞噬，又可将药物导向靶细胞。PEG可回避RES吞噬的机制虽未完全搞清，但这与PEG分子具独特结构有关，即与其强亲水性和有一定的鞣革刃性有关，推测PGE具有模仿白细胞、红细胞表面存在的多糖基因的功能。又如回避RES的非离子表面活性剂囊泡(nonionicsurfactantvesicles,NsVs即Niosomes)，由PEG2000-胆固醇衍生物(PEG-ch)制成的长循环阿霉素非离子表面活性剂囊泡(longcirculationadriamycinNsVs,L-ADM-NsVs)，其表面上的PEG层增强了该囊泡的亲水性，从而减少RES的吞噬，延长血中循环时间，提高靶向性和抑瘤活性。
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第4篇：肠道微生物研究方向范文
[关键词] 结肠定位；pH依赖；时间依赖；压力控制；酶解；研究进展
[中图分类号] R944 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）09（a）-0015-04
[Abstract] Colonic drug delivery system developed towards efficient，low-grade，long-term with the improvement of the drug formulation technology and have important clinical implications in the treatment of localized disease of the colon，improving drug efficacy，reducing side effects.Colonic drug delivery system can be roughly divided into pH-dependent drug delivery systems，time-dependent delivery system，pressure-controlled drug delivery system and enzyme-type delivery system according to the physical structure characteristics of the colon.Breakthrough in high-tech materials and positioning technology is the driving force of development of colonic drug delivery system.Colonic drug delivery system is of great scientific value and broad market value as high-tech modern drug delivery formulations.This paper reviews the research progress of colonic drug delivery system both at home and abroad.
[Key words] Colon-specific delivery；PH-dependent；Time-dependent；Pressure control；Enzymolysis；Research progress
结肠定位给药系统是通过口服途径将药物传递到结肠定位释放的一类药物制剂。普通口服制剂药物在胃或小肠部位释放、吸收，对一些特殊的结肠病，如结肠癌、结肠溃疡、节段性结肠病，由于某些药物在胃酸中不稳定性，易受到胃酸的破坏，药物到达结肠前已被吸收或降解，使用普通口服制剂，病灶部位的药物浓度低于该药的有效治疗浓度而降低药物的治疗效果。采用结肠定位给药可解决这一问题，结肠定位给药可使药物进入回盲部后开始崩解和释放，药物在上消化道不释放，避免了胃酸对药物有效成分的分解和破坏，从而发挥药物局部或全身的治疗作用。结肠定位给药不仅可使药物在病灶部位浓集，减少药物的全身性吸收，提高药物的临床治疗效果，降低药物的不良反应，而且方便临床给药，提高了患者的依从性。结肠定位给药由于药物释放缓慢，可发挥长效治疗作用，在如心绞痛、关节炎、哮喘等时间节律性疾病的治疗中有着特殊的临床疗效。结肠部位给药具有肽酶浓度低、转运时间长及对渗透促进剂具有较高响应等特点[1]，根据结肠定位给药系统的作用机制可将其分为：pH依赖型给药系统、时间依赖型给药系统、压力控制型给药系统、酶解型给药系统。本文对不同类型的结肠定位给药系统作一综述。
1 pH依赖型给药系统
pH依赖型给药系统是根据胃肠道pH差设计的剂型，从胃到结肠的pH值逐渐升高，正常机体内胃中pH值的范围为0.9～1.5，小肠内pH值的范围为6.0～6.8，结肠内pH值的范围为6.5～7.8。因此采用可耐受较高pH值的材料包衣，保护片芯药物通过胃和小肠，到达回肠远端或升结肠释放药物，以达到结肠定位释药的目的。pH依赖型给药系统制剂的关键在于选择在结肠中可溶的、pH敏感的包衣材料，通常采用的酶依赖型高分子材料有多糖、偶氮聚合物及植物胶等[2]。包衣技术在结肠定位给药制剂中的应用已成熟，pH依赖型给药系统多采用复合包衣技术和偶氮聚合物pH依赖性聚合物的包衣技术。
门吉英等[3]采用铈盐羟基氧化还原引发体系，在交联聚乙烯醇（CPVA）微球表面引发接枝聚合对苯乙烯磺酸钠（SSS），制备了接枝聚阴离子的功能接枝微球CPVA-g-PSSS，研究了其对5-氨基水杨酸（5-ASA）的吸附（载药）性能、机制和释放行为。结果表明，在酸性介质中，受强静电相互作用驱动，CPVA-g-PSSS对5-ASA分子表现出很强的吸附能力，吸附容量达39.1 mg/g，可实现有效载药。载药微球的释药行为具有强烈的pH值依赖性，在pH=1的介质中基本不释药，而在pH=7.4的介质中发生突释，释放率可达86%，表现出良好的结肠定位释放行为。李雪等[4]以壳聚糖和聚丙烯酸树脂为包衣材料，采用喷雾包衣的方法制备pH依赖与酶降解相结合型结肠定位包衣片，并研究包衣片在模拟人体胃肠道环境中的释放情况。结果发现，鞣酸小檗碱结肠定位包衣片在模拟胃液中2 h不释药、模拟小肠液（pH=6.8的磷酸盐缓冲液）的介质中5 h释药85%。结果提示，鞣酸小檗碱结肠定位包衣片可在结肠定位，且体外释放度满足结肠定位制剂的要求。单春燕等[5]评价以穿心莲内酯制备的pH依赖型结肠靶向片的体外释放性能，结果发现，以Eudragit S100为包衣材料、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，增塑剂用量占聚合物30%的包衣液，使片芯包衣增重达6%。体外释放度测定结果表明，在人工胃液2 h、人工小肠液3 h未检测到穿心莲内酯，而在人工结肠液2 h指标累积溶出率>80%，提示制备的穿心莲内酯结肠靶向片能达到结肠定位释药目的。严红梅等[6]制备pH依赖型黄芩苷结肠定位固体分散体，以期达到结肠定位和快速释药的目的，结果发现，黄芩苷-Eudragit S100比例达到1∶6时，药物在pH=1.2的稀盐酸溶液中2 h基本不释放；在pH=6.8的磷酸缓冲液中，4 h累积溶出率90%。提示黄芩苷-Eudragit S100固体分散体能够达到结肠定位和快速释药的目的，并提高结肠部位黄芩苷的浓度。沈熊等[7]采用流化床喷雾包衣法，研制了2种氟尿嘧啶结肠定位释药微丸。以羟丙甲纤维素为溶胀层，乙基纤维素水分散体为控制层，制备时间依赖型包衣微丸；另以肠溶型丙烯酸树脂Eudragit S100为包衣材料，制备pH依赖型微丸。测定了2种微丸在模拟胃肠道各区段pH环境下的释放度，结果表明，时间依赖型包衣微丸体外持续、缓慢释放；pH依赖型包衣微丸在模拟胃和小肠中上部pH的介质中基本不释药，在模拟回盲部区段pH介质中脉冲释药，即后者在体外显示出较好的结肠定位释药特性。Cao等[8]成功制备了以Eudragit FS 30 D为包衣材料的美洛昔康pH依赖型结肠定位给药系统。
2 时间依赖型给药系统
正常人体口服药物后，依次经胃、小肠到达结肠所需要的时间大约为6 h。时间依赖型给药系统就是基于此生理特点设计的，主要通过难溶性材料包衣或制成骨架片，使药物在胃和小肠中不释放，到达结肠后开始释放，以达到缓释定位的目的。时间依赖型给药系统大多采用聚合物薄膜包衣的方法来延缓芯片药物的释药时间。
张玉霞等[9]研究以低酯果胶为材料的载姜黄素结肠定位栓塞型胶囊的体外释药情况，评价其结肠定位的释药特性。结果发现，当羟丙甲纤维素的型号为K4M、低酯果胶∶羟丙甲纤维素=9.5∶0.5和片重为100 mg时，可达到结肠定位需要的释药时滞。具有相同处方栓塞片的胶囊在5%大鼠盲肠内容物溶液和0.5%果胶酶溶液中的释药时滞均缩短，说明其具有酶降解性，提示载姜黄素低酯果胶栓塞型胶囊具有酶降解-时滞型结肠定位释药特性。叶晓莉等[10]制备的pH依赖-时滞型大黄素结肠定位微丸在人工胃液中2 h和人工肠液中3 h的累积释药率
3 压力控制型给药系统
正常机体胃肠蠕动产生压力，胃和小肠内由于存在大量的消化液起到缓冲压力的作用，结肠内的水分被重吸收，导致了肠内容物的黏度增大，肠道蠕动对物体产生的直接压力易使物体破裂。压力控制型给药系统便依此原理设计而成的，明胶胶囊的内表面涂上水不溶性的乙基纤维素层，将药物用聚乙二醇溶解后注入胶囊。口服后明胶层溶解，内层球状的乙基纤维素层在胃和小肠内由于含水量高不受影响，到达结肠后，由于肠内容物的黏度增大，肠压的增大使得乙基纤维素层崩解并释放出药物。此类明胶胶囊的包衣材料包括EC、聚苯乙烯/羟乙基甲基丙烯酸聚合物等，有水不溶性材料和Eudragit S100 等肠溶材料[14]。
崔京浩等[15]研究肠溶衣对压力控制结肠定位释放胶囊（Ent-PCDCs）的稳定性及其体内外释放特征。结果发现，Ent-PCDCs的稳定性明显提高，其崩解压力与EC厚度呈线性关系；Ent-PCDCs在人工胃液中2 h和人工肠液6 h的累计释放量
4 酶解型给药系统
胃、小肠上段缺乏偶氮还原酶、多糖酶及糖苷酶。偶氮类聚合物和多糖高分子材料等不能被降解，可直接到达结肠。结肠细菌能产生大量的降解酶，当以高分子物质为载体制成的药物制剂通过结肠时便会使载体降解，达到结肠定位释药的目的。酶解型结肠定位给药系统的主要材料有偶氮聚合物及多糖，如半乳甘露聚糖、壳聚糖、环糊精、果胶、直链淀粉等[19]。酶解型给药系统的主要剂型有前体药物、包衣片剂、胶囊、微丸、骨架片等。酶解型给药系统具有自调式的优点，但同时也会降低药物的生物利用度。
刘静等[20]制备以魔芋胶为主要控释材料的结肠定位酶解型脉冲胶囊给药系统，并对其体外释药行为进行评价。结果发现，药物的脉冲释放受含药片处方影响，柱塞片处方组成能显著影响脉冲胶囊的释药时滞，随柱塞片中魔芋胶比例增加及乳糖比例减少，羟丙甲纤维素黏度增加，释药时滞明显延长。邹海艳等[21]研究大鼠口服pH-酶触型盐酸小檗碱结肠定位片后药物在胃肠道组织中浓度变化，评价其结肠定位释药特性。结果发现，盐酸小檗碱在胃肠道组织的线性范围为0.05～10.00 mg/L，线性关系良好（r>0.999），日内和日间精密度分别
5 小结与展望
结肠定位给药系统在结肠局部疾病、多肽蛋白类药物的口服给药及节律性发作疾病的治疗上具有其他制剂所无法比拟的疗效，引起了科研工作者广泛的关注和研究，是一个极具市场前景和临床意义的研究领域。但由于患者的消化道pH值、肠道菌丛数量、转运时间等存在显著的个体差异，对结肠定位给药系统的释药产生了较大的影响。每种类型的结肠定位给药系统都存在一定的缺陷性，对药物的疗效会产生负面影响。新的高分子材料和新的定位给药系统的研发是弥补已有的结肠定位给药系统不足之处的关键所在，多触发型定位给药系统也在克服常规单一的结肠定位给药系统受机体差异影响的缺点。因此，开发出定位功能强、高效、低毒的结肠定位给药系统是结肠定位给药制剂的研究方向。
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第5篇：肠道微生物研究方向范文
[关键词]微粒；微载体给药系统；口服；中药
[收稿日期]2013-05-13
[基金项目]国家自然科学基金项目（81073071，81273655）；江苏高校优势学科建设工程项目（ysxk-2010）；南京中医药大学中药学一级学科开放课题项目（2011ZYX3-007）；江苏省2013研究生创新计划项目（CXZZ13-0629）
[通信作者]*狄留庆，教授，博士生导师，E-mail：diliuqing928@163、com
[作者简介]毕肖林，讲师，E-mail：bxl77@126、com药剂学将粒径在10-9～-4m的分散相分散于分散介质中所构成的分散体系统称为微粒分散体系。微载体药物递送系统[1]通过将药物吸附、包埋或连接于载体，利用载体的理化性质和选择性分布特点，解决大分子药物和小分子药物在递送过程中存在的溶解度低、稳定性差和吸收受限等问题，增加药物的溶出速率和吸收速率，提高生物利用度，提高药物的稳定性，或将药物特异性地导入靶器官、靶组织或靶细胞。微载体释药系统主要包括脂质体、微囊、微球、微乳、纳米粒、纳米混悬剂、纳米囊、纳米球、聚合物胶束等[2]。
由于胃肠道中独特的生理条件，口服微载体药物递送系统主要是通过改善口服药物的溶解性和膜渗透性，从而改善药物的口服吸收，提高其口服生物利用度，此外口服微载体还能够控制药物在体内的释放速率，降低药物在胃肠道中的局部浓度（避免局部刺激性）和维持一定的血药浓度[3]。中药制剂多以口服途径给药，很多中药活性成分存在吸收差，或代谢、消除迅速，不能达到有效血药浓度的问题，且中药复方制剂以多成分、多靶点、多途径为作用特点，也充分体现中医药的特色和优势。如何结合微载体给药系统在改善药物吸收、分布、代谢、排泄及其毒性方面的优势，将其运用于中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂的剂型设计是研究人员需要思考的问题。近年来中药微载体给药系统的研究日益增多，本文以口服途径给药为立足点，综述了近年来研究活跃的几种微载体给药系统在中药领域中的应用，探讨各种微粒载药系统在应用过程中存在的问题，以期对中药微载体给药系统的研发提供一定的指导。
1微乳和自微乳
1、1微乳和自微乳作为口服药物载体的特点
微乳（ME）是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂在适当的比例及条件下形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统。对水溶性和脂溶性药物都有溶解能力且具有较高的物理稳定性，因表面张力较低而易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物的吸收。此外微乳口服后可经淋巴吸收，避免了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍[4]。口服ME制剂的生物利用度与ME乳滴的大小、油的性质、乳化剂类型及药物的油水分配系数等因素有关。
微乳属于热力学稳定体系，但长期贮存易发生微生物污染，微乳中的辅料在溶液中也易氧化、水解，以致影响稳定性和安全性。近年随着研究的深入，在微乳的研究基础上发展建立了自微乳化药物传递系统（SMEDDS），由药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂所组成，在体温环境下，遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下自发形成水包油型乳剂。药物在油/水两相之间分配，细小的油滴快速分布于整个胃肠道中，依靠其巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度，同时可以避免水不稳定药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激[5]。制备自乳化释药系统的关键是对体系中油相及非离子表面活性的种类及比例进行优化。
过饱和自微乳释药系统（supersaturatable self-microemulsifying drug delivery system，S-SMEDDS）是在原有自微乳释药系统（SMEDDS）中添加水溶性纤维聚合材料如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等以使游离药物和包裹于微乳中的药物在胃肠道内达到过饱和溶解，从而增加药物溶解度，提高难溶药物的口服生物利用度[6]，同时，亦可降低表面活性剂的用量，减小对胃肠道的刺激，患者顺应性好。
1、2口服微乳和自微乳在中药中的应用
完茂林等[7]制备了川芎嗪口服油包油（O/O）微乳，结果显示川芎嗪微乳相对于川芎嗪片，其大鼠体内相对生物利用度为173、83%，体内平均滞留时间延长了约1、5 h，表明川芎嗪微乳可以提高口服生物利用度。杜红等[8]进行了穿心莲内酯口服微乳与穿心莲内酯片在家兔体内生物利用度的比较研究，结果表明穿心莲内酯微乳制剂达峰时间较短，且生物利用度明显高于穿心莲内酯片。葛根素生物利用度不佳的根本原因不是葛根素溶解度低，而是药物渗透性差。Wu等[9]将葛根素微乳与葛根素溶液相比，得出了微乳能促进葛根素的吸收并大幅度提高葛根素生物利用度的实验结论。Gui[10]制备了小檗碱微乳，大鼠体内生物利用度研究表明小檗碱微乳的生物利用度是片剂的6、47倍。还有许多的中药有效成分如苦参碱[11]、水飞蓟宾[12]、灯盏花素[13] 、榄香烯[14] 、羟基红花黄色素A[15]等制成微乳口服后，都能够很好地改善其口服生物利用度。
柯学等[16]在制备了黄芩素自微乳的基础上对其在大鼠体内生物利用度进行了研究，结果显示自微乳系统可增加黄芩素的溶解度，有利于提高口服生物利用度，且可能改变其胃肠道吸收行为。谢等[17]研究了齐墩果酸口服自微乳在大鼠体内的药动学特征，与普通片剂相比，齐墩果酸自微乳给药系统显著提高了口服生物利用度。Lu等[18]研制了9-硝基喜树碱的自微乳化制剂，药动学和抗癌实验表明，药物依靠油滴的巨大比表面积，9-硝基喜树碱的自微乳化制剂AUC和抗癌效果高于9-硝基喜树碱混悬液。Wu[19]制备了姜黄素自微乳制剂，大鼠药动学实验表明，自微乳显著提高了姜黄素的生物利用度，其相对生物利用度是姜黄素混悬液的1 213%。Mezghrani[20]制备了落新妇苷自微乳制剂，徐振中[21]制备了和厚朴酚口服自微乳制剂，游秀华[22]制备了广藿香醇自微乳制剂，熊颖[23]制备了银杏酮酯自微乳制剂，药代动力学研究结果表明自微乳制剂可显著提高落新妇苷、和厚朴酚、广藿香醇和银杏酮酯的口服生物利用度。
Gao等[24]对紫杉醇4种SMEDDS处方进行改进，其中S-SMEDDS处方血药浓度是SMEDDS处方的20倍，生物利用度则是其10倍，两者处方仅相差1个HPMC。彭璇制备了水飞蓟宾过饱和自乳化给药系统[25]，体内药动学研究表明[26]与水飞蓟宾自乳化给药系统相比，将水飞蓟宾制成S-SMEDDS可进一步提高其口服生物利用度。Chen等[27]制备了靛玉红过饱和自微乳给药系统，体外释放研究表明S-SMEDDS释放速率快于SMEDDS，体内生物利用度研究表明S-SMEDDS提高了口服吸收，其体内生物利用度是SMEDDS的129、5%。
目前口服中药ME和SMEDDS的研究多集中在改善难溶性单体药物口服吸收，提高其生物利用度方面。中药有效部位和复方的研究仅见于三七总皂苷（PNS）[28]和中药复方香砂养胃口服微乳[29]的研究以及交泰丸有效部位自微乳系统[30]和连香方自微乳制剂[31]的研究。
中医药学有着独特的理论体系，整体观、辨证论治、脏腑学说、理法中药等均是中医药学的精髓。“药有个性之特长，方有合群之妙用”。中药和中药复方是一个天然化学库，其疗效来源于所含有的各类有效成分的药理作用的综合，即各有效成分通过相同或不同的作用机制，作用于不同的靶点，或协同或拮抗而对机体产生疗效。微乳和自微乳（进入胃肠道后）作为油/水分散体系，油相和水相可以载有不同理化性质特别是不同溶解性的药物，从而可以发挥药物间的协同作用。如果能立足于中药多组分、多靶点的作用机制，制备中药多组分微乳或自微乳制剂，提高口服生物利用度，同时多组分协同作用，更好的发挥中药的整体作用特点。如李红磊[32]制备了油相和水相分别载有丹参酮和丹酚酸的丹参复合微乳，并做了相应的动物在体肠吸收研究和药效学比较，结果表明微乳载药体系可明显促进丹参酮的吸收，提高生物利用度，并且丹参酮和丹酚酸联合用药可增加疗效。此外中药多组分往往通过提取的方法来获得，提取物含量较多、组成复杂，且易吸潮，故在中药多组分微乳和自微乳递药系统研究中，辅料对药物体内外性质的影响，多组分释药机制和体内行为，制剂的产业化，生物利用度提高的机制等仍然需要研究人员进一步深入的研究与探讨。
2脂质体及前体脂质体
2、1脂质体及前体脂质体作为口服药物载体的特点
脂质体（liposome）是一种具有类似生物膜结构的双分子小囊。脂质体经口服后主要通过胃肠道吸收，从而到达靶器官发挥作用[2]。口服脂质体可以保护所运载药物，有效控制药物的释放，增加药物在胃肠道的吸收，提高其生物利用度，还具有服用方便，副作用少等优势。
脂质体虽有种种优点，但稳定性差的缺点是其难以广泛推广的重要因素之一。前体脂质体（proliposome）系指将脂质体膜材和药物的混合溶液在减压搅拌下逐步分布到一种可溶性固体载体表面，形成可自由流动的粉体状制剂[33]。与脂质体相比，前体脂质体由于制法简单、稳定性较高，在实现中药缓控释给药方面前景较好。
2、2口服脂质体及前体脂质体在中药中的应用
袁琼英等[34]自制了甘草甜素脂质体，并比较研究了其与甘草甜素药片供健康志愿者口服后的药动学情况，结果表明口服甘草甜素脂质体后可促进甘草甜素转变为甘草次酸和促进甘草次酸的吸收。顾一珠等[35]制备了葛根素脂质体并研究经大鼠口服后的吸收状况，最终发现脂质体在葛根素口服吸收中发挥了促进作用，提高了口服生物利用度。Song[36]制备了雷公藤红素脂质体，大鼠肠吸收模型显示与原料药相比，雷公藤红素脂质体在4个肠段的吸收都显著增长。如果对脂质体进行适当的修饰往往能够更充分利用中药并改善中药有效物质的吸收程度。王刚等[37]以聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（PEG2000-DSPE）为修饰膜材，采用乳化蒸发-低温固化法制备了长循环纳米脂质体，并考察其理化性质及小鼠口服吸收特性。结果表明，与槲皮素普通脂质体相比较，制备的长循环纳米脂质体在增加槲皮素溶解度的同时提高了包封率。Sun[38]以聚乙二醇为修饰膜材制备的土大黄苷长循环脂质体改善了口服药动学参数，提高了抗肿瘤效果。Chen[39]制备了氯化N-三甲基壳聚糖修饰的姜黄素脂质体，与姜黄素混悬液和未被修饰的姜黄素脂质体相比，药动学参数显示其提高了口服生物利用度。
杨芰等[40]研究葛根素前体脂质体的药动学和生物利用度后，发现葛根素前体脂质体血药浓度达峰时间相对滞后，达峰浓度提高，清除速率降低，生物利用度显著高于葛根素对照品。林薇等[41]采用一种新型前体脂质体法制备川陈皮素自组装前体脂质体，并以混悬剂为对照考察其经大鼠灌胃给药后的药代动力学行为。药代动力学研究显示，与混悬剂相比川陈皮素脂质体在体内吸收较快，相对生物利用度为264、3%，MRT增加。肖衍宇等[42]以工艺简单的薄膜载体沉积法制备水飞蓟素前体脂质体，比格犬口服生物利用度试验表明成功改善了水飞蓟素的体内吸收情况。Chu[43]制备了水飞蓟素的氧化产物脱水水飞蓟素前体脂质体，其在家兔中的口服生物利用度是混悬液的228、85%。
脂质体的给药途径主要有静脉给药、口服给药、鼻用、透皮、眼用等。目前静脉注射仍是脂质体主要给药形式，但由于脂质体制剂口服给药安全、方便，易于被患者接受的特点，再加上脂质体制剂具有口服吸收有效、易于穿透生物膜、副作用和刺激性小等优势，脂质体口服给药逐渐成为目前研究的热点。药物被脂质体包裹后的载药脂质体具有靶向性、缓释性、降低药物毒性、提高药物稳定性等特点，中药脂质体的疗效是由脂质体所包裹的中药成分所决定的，目前脂质体主要用于包裹毒性大、不稳定或吸收效果差的中药，对于一些活性好，但半衰期短的中药活性成分，可考虑开发成脂质体缓释剂型。如盐酸青藤碱脂质体缓释片[44]优于骨架缓释片，表现在受胃排空影响较小，较少地受到消化道食物输送节律的影响，药物吸收均匀有规律；用药后药物质点广泛分布，增大分布面积，有利于吸收，局部刺激减少；使药物在体内滞留时间延长，血药浓度波动减小。前体脂质体在中药缓控释中的前景在于未来它与其他剂型的结合，如填装成肠溶胶囊或者进一步制备成肠溶崩解片，在肠道水性环境下边水合边释药，如果水合得到的脂质体粒径足够小，还可以携带药物直接被小肠黏膜吸收。
3微球与微囊
3、1微球与微囊作为口服药物载体的特点
微囊（microcapsule）系指利用天然的或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成的药库型微型胶囊。药物制成微囊后主要可以增加其稳定性，掩盖不良臭味，防止在胃内破坏或对胃的刺激作用，延长作用时间达到缓释效果等。微囊还可以进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂等微囊化制剂。
微球（microspheres，MS）是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物制成的球形或类球形微粒，通常粒径在1～250 μm。
3、2口服微囊与微球在中药中的应用
口服微囊的研究大多集中于定位与缓释方面，定位以胃部与小肠为主。例如三七总皂苷（PNS）口服吸收最佳部位为十二指肠，赖玲等[45]将PNS制备成肠溶微囊（胶囊型），与市售口服血栓通胶囊比较，结果表明自制PNS肠溶微囊生物利用度更高。辣椒碱具有高度的肝首过效应，半衰期过短，生物利用度也较低，仲博等[46]研究辣椒碱肠溶微囊，并进行了处方的设计与工艺研究，因它能将药物传递到肠道内，使药物富集于病变部位，达到较好的治疗效果。李药兰等[47]运用微囊化技术制备中药茶多酚（TP）-聚乳酸（PLA）缓释微囊，提高了茶多酚的稳定性。
赵红[48]采用乳化溶剂扩散法制备口服丹皮酚缓释微球，并以丹皮酚原料药为对照，根据大鼠的体内药物动力学试验结果考察自制微球的体内外相关性。药物在37 ℃蒸馏水中12 h释放达到85%以上，大鼠体内的药动学实验表明，制得的丹皮酚缓释微球的体外释放累积百分数与体内吸收分数相关系数较好（r=0、977 5），生物利用度是丹皮酚原料药的136、81%。
中药制剂在临床治疗上同样存在缓释制剂的需要，要求制剂能较长时间地维持药物有效浓度，避免达到中毒浓度。微囊和微球是中药口服缓控释制剂的类型之一，是借鉴西药缓控释制剂的理论、技术和实践在中药口服缓控释给药系统方面进行的积极、有意义的研究与探索。
4聚合物胶束
4、1聚合物胶束作为口服药物载体的特点
聚合物胶束由两亲性聚合物组成，是当两亲性聚合物的浓度超过临界胶束浓度（CMC） 后自发形成的热力学稳定体系。胶束制剂粒径小（
4、2口服聚合物胶束在中药中的应用
Kwon[50]制备了染料木素Pluronic F127聚合物胶束，大鼠口服生物利用度实验表明其可以提高染料木素的口服生物利用度。吴益平等[51]以水飞蓟素为模型药物研究了两亲性壳聚糖胶束的大鼠在体肠吸收。实验证明，水飞蓟素胶束和混悬液在整个肠段都有吸收，但胶束制剂在各个肠段的Ka和Peff都大于混悬液，两者之间有显著性差异，说明将水飞蓟素制备成胶束可以明显提高肠道对水飞蓟素的吸收。Kim等[52]为了加速胃肠道中紫杉醇从胶束中释放，以便更好地适用于胃肠道给药，将丙烯酸引入聚合物中制备pH敏感性胶束，12 h内药物完全从胶束释放，从而提高紫杉醇的生物利用度。Dahmani[53]制备了泊洛沙姆和全反式维甲酸（LHR）混合的聚合物胶束包载紫杉醇，口服药动学参数AUC和Cmax较紫杉醇LHR聚合物胶束和泰素（紫杉醇注射液）显著提高。
聚合物胶束作为一种新兴的口服给药体系，其提高难溶性药物生物利用度的机制可以通过抑制P-糖蛋白增加药物透过细胞膜的量，通过胞饮作用将包裹在胶束内部的药物吸收，改变细胞膜的流动性，聚合物和从胶束中解析释放的药物都以被动扩散的形式透过细胞膜，在胆汁的协同作用下吸收。目前在口服中药中的应用还处于起步阶段。
5固体脂质纳米粒
5、1固体脂质纳米粒作为口服药物载体的特点
固体脂质纳米粒是以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统。其载药量高，生物毒性低，兼有控释和保护药物的优势，作为口服药物载体，还可利用其本身的黏着性提高药物的生物利用度，减少不规则吸收。SLN可以水混悬液的形式或制成传统剂型，如片、丸、胶囊、散剂后口服[54]。
5、2固体脂质纳米粒在中药中的应用
李厚丽等[55]制备的槲皮素固体脂质纳米粒，平均粒径为217、3 nm，包封率为48、50%，其小鼠体内吸收优于槲皮素原料药。Wang[56]制备了α-细辛脑固体脂质纳米粒，与溶液剂相比口服相对生物利用度提高，同时增加了大脑和肺部的组织分布。胡海洋等[57]对所制得的芹菜素固体脂质纳米粒进行了药动学研究，芹菜素固体脂质纳米粒的相对生物利用度为327%，表明芹菜素固体脂质纳米粒可有效提高芹菜素的生物利用度。孙铭等[58]将紫杉醇制成固体脂质纳米粒而显著提高其生物利用度，将其用于口服给药不仅避免了紫杉醇注射剂的不良反应，而且提高了病人服药的顺应性。Li[59]制备了隐丹参酮固体脂质纳米粒，大鼠药动学实验表明其提高了隐丹参酮的口服生物利用度。Hao[60]用中心组合设计法优选处方，以凝聚法制备了黄芩苷固体脂质纳米粒，与对照液比，其Cmax，MRT，AUMC0-∞，AUC0-∞分别提高了1、6，1、9，5、0，2、6倍。
固体脂质纳米粒具有靶向、缓释、控释、降低全身毒副作用等优点，是极具发展潜力的一个领域，可借助固体脂质纳米粒，通过胃肠道淋巴吸收，减少肝脏首过效应，提高中药难溶性成分的口服生物利用度。
6纳米混悬剂
6、1纳米混悬剂作为口服药物载体的特点
纳米混悬剂（nanosuspensions）是加入适宜表面活性剂的纳米分散体系，药物以纳米状态高度分散，比表面积大，提高了药物的可润湿性、饱和溶解度及溶解速度[61]，口服使用的纳米混悬剂还可增强与生物膜的黏附性，延长胃肠道的黏附时间和滞留时间，有效地提高药物生物利用度[62]。
6、2纳米混悬剂在中药中的应用
蒲晓辉[63]制备了羟基喜树碱纳米混悬剂，并进行了制剂学评价，试验结果证明，其粒径小于300 nm且分布均匀，粒子多呈棒状或块状， 药物以结晶形式存在，能长期维持较高的过饱和溶出水平。Caco-2细胞模型研究不同质量浓度的羟基喜树碱纳米混悬剂的细胞摄取与跨膜转运，表明纳米混悬剂能有效地增加羟基喜树碱的细胞摄取量和跨膜转运速率[64]。Wang[65]制备了水飞蓟素纳米混悬剂，细胞转运实验表明纳米混悬剂有助于药物透过Caco-2细胞膜，药动学实验进一步证实水飞蓟素纳米混悬剂可以显著增加其口服生物利用度。She[66]制备了灯盏花素纳米混悬剂并进行了大鼠体内药动学研究，结果灯盏花素纳米混悬剂溶解度增加，与粗粒悬浮液相比，绝对生物利用度从（1、3±0、9）%增加到（14、4±3、7）%。Gao[67]制备的姜黄素纳米混悬剂增加了其溶解度，大鼠在体肠吸收和小鼠药动学实验表明纳米混悬剂促进了姜黄素的吸收，提高了生物利用度。
相比化学药，中药有效成分或部位给药剂量相对较大，且具有处方比例高，药物理化性质复杂的特点，要求药物传递系统必须具有高载药能力，且适用范围广，受药物性质影响小。而纳米混悬剂通过对附加剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，特别适合于大剂量、难溶性药物的口服吸收，而且纳米混悬剂制备方法多样，生产过程简单，具有工业化生产的可能，故开展中药纳米混悬剂的研究具有可能性和现实意义。
7小结
鉴于中药中许多活性成分因溶解度低或膜渗透性差而使用受到限制，设计新剂型以便更好的提高中药有效成分或部位的溶解性、渗透性以及降低其毒副作用一直是研究的热点。目前中药口服微载体递药系统的研究仍然以中药单体成分为主，中药有效部位和中药复方的微载体给药系统研究很少，且仅见于微乳和自微乳及脂质体给药系统。目前，可以大量获得单一有效成分的中药不多，中药有效部位或复方制剂占有相当比例。因此，以有效部位或复方作为中药微载体制剂研究中的切入点更具有现实意义。
在口服中药微载体释药系统研究中，各种微载体释药系统促进吸收，提高口服生物利用度的机制不尽相同，在深入研究口服吸收过程中影响其生物利用度的各种因素的基础上，还应重视体内外评价方法和模型的建立。尤其是中药多组分释药系统，因组分复杂、成分多样，生物利用度评价研究还较为薄弱，其评价体系的建立具有一定的探索意义，不仅有助于阐明其在人体胃肠道促进吸收，提高稳定性，定位、控制释放的机制，其结果还可用于预测释药系统口服后在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，是释药系统设计科学、合理的可靠保证。
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Application of oral micro-carrier drug delivery system in
studies on traditional Chinese medicine
BI Xiao-lin1， 2， 3， LIU Xuan1，ZU Qiang1， DI Liu-qing1， 2， 3*，（1、 School of Pharmacy， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；
2、Jiangsu Engineering Research Center for Efficient Delivery System of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；
3、 Nanjing Engineering Research Center for Industrialization Traditional Chinese Medicine Pellets， Nanjing 210023， China）
[Abstract]Drug-loading micro-particles are a targeted， positioned and controlled-release drug delivery carrier with a wide application prospect、 Various micro-carrier drug delivery systems have their own advantages in promoting absorption， improving stability， targeting and controlled release、 Accordingly， it is of far-reaching significance for the studies on micro carrier drug delivery systems to build oral traditional Chinese medicine（TCM） compound micro-carrier drug delivery systems with effective TCM components and effective fractions、 This article introduces several features and advantages of oral micro-carrier drug delivery systems， and summarizes their application in the field of TCMs.
第6篇：肠道微生物研究方向范文
关键词 芽孢杆茵；生物学功能}应用；水产养殖
中图分类号 Q939 文献标识码 A 文章编号 1007-5739(2012)02-0310-02
随着社会经济的不断发展，人们对水产养殖产品的需求越来越大，水产养殖逐步向工业化、规模化养殖的方向发展。高密度的养殖模式、抗生素的滥用、喹乙醇等禁用添加剂的非法使用也对水产养殖业健康发展造成了严重的危害。残留毒素、污染生态环境、威胁人体健康等负面影响成为整个行业健康发展的瓶颈。近年来，微生态制剂在畜牧兽医、人类健康等方面的推广应用，大量实验和生产实践证实微生态制剂的应用疗效，其在水产行业中的应用也越来越受人们的重视。微生态制剂具有绿色、环保等优点，在养殖中微生态制剂可以用来解决水产养殖污染和病害的问题。自然界广泛分布着芽孢杆菌，能产生多种酶，是动植物微生态系统优势种群之一，在水产养殖中发挥着重要的作用。
1 芽孢杆菌使用种类
生物制剂的研发和使用过程中最重要的问题是确保其使用的安全性。美国食品药品管理局(FDA)在1989年的允许使用的菌株有43种，芽孢杆菌包括枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、短小芽孢杆菌(B.pumilus)、缓慢芽孢杆菌(B.lentus)、地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)和凝结芽孢杆菌(B.coagulans)。2008年，我国农业部公布的《饲料添加剂品种目录》中，允许直接投喂动物的微生物添加剂有15种，其中芽孢杆菌有地衣芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌2种。随着国内外研究的深入，允许使用的芽孢杆菌种类越来越多，相继研发出了生物学特性更加优异的新菌种，如环状芽孢杆菌(B.circulans)、蜡样芽孢杆菌(B.cereus)、芽孢乳杆菌(Lactobacillus sporogens)、纳豆芽孢杆菌(B.natto)、坚强芽孢杆菌(B.firmus)、巨大芽孢杆菌(B.megeterium)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)和东洋芽孢杆菌(B.toyoi)等，这些新菌株的发现壮大了芽孢杆菌添加剂的数量，为养殖行业的健康稳定发展提供了技术支持。
2 芽孢杆菌生物学功能
2.1 促进动物营养物质的消化吸收
芽孢杆菌产生多种酶类，是该类制剂能够促进动物生长的一个重要原因。据Pranter et al研究，芽孢杆菌能有效促进肠道发育，增加肠黏膜的厚度、肠绒毛的高度及细胞密度，该研究成果解释了芽孢杆菌类微生物添加剂促进动物生长、提高饲料利用率和日增重的原因。柏建玲等…对地衣芽孢杆菌的产酶能力进行研究，结果表明，地衣芽孢杆菌能产生淀粉酶、蛋白酶及植酸酶。Muroga et al研究表明，在蜡样芽孢杆菌作用下，仔猪空肠中的脂肪酶活性大大提高，空肠食糜中细菌产生牛磺胆酸解聚酶的活性降低。曹煜成等报道，对黄鳍鲷(sparus latus)养殖中定期泼洒地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)，结果表明用地衣芽孢杆菌饲养黄鳍鲷的成活率、体长增长率和体质量增长率提高18.2％、21.0％和31.2％。温俊等将枯草芽孢杆菌添加到牙鲆饲料中，结果能显著提高牙鲆肠道的脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶活力，降低饲料系数等。付天玺等研究凝结芽孢杆菌对奥尼罗非鱼生长的影响，将其添加在饲料中，结果显示胃蛋白酶活性提高30.59％，消化吸收率提高10.68％，蛋白质表观消化率提高4.71％，增重率提高10.76％，饵料系数降低9.2％。
2.2 调节动物消化道的微生态平衡
正常健康的动物消化道内存在大量的各种微生物群落，这些菌群保持着良好的生态平衡，共同维持着宿主健康的生长。如果这些菌群失去了生态平衡，轻则造成消化道机能紊乱，抑制宿主健康生长发育，严重时可危及生命。日粮中添加微生态制剂，动物消化道内正常有益菌群得到有效补充，使得有益菌在数量上占据优势，并占据了动物肠壁上的靶细胞，能够形成有益生物保护防线。这些有益菌群在增殖过程中能够产生大量的生物酶类，通过拮抗作用抑制有害微生物的生长繁殖，从而维持肠道菌群的生态平衡，进而防止病害的发生。刘文斌等用地衣芽孢杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、乳酸菌混合培养发现，地衣芽孢杆菌对大肠杆菌具有抑制生长作用，而对双歧杆菌、乳酸菌有促进和共生作用。宋增福等研究表明，丁酸梭菌、鳗弧菌共同孵育培养黏附上皮细胞时，丁酸梭菌显著抑制鳗弧菌黏附细胞能力，其黏附率降低7.03％。Urdaei et al报道，凝结芽孢杆菌在生长过程中产生的酶等抑菌物质对金黄色葡萄球菌、艰难梭菌、链球菌等有良好的抑制作用。
2.3 增强动物免疫能力与抗病能力
能够促进动物免疫能力是微生态制剂的作用机能理论之一。芽孢杆菌能增强动物机体免疫功能的原理，一部分学者认为与其代谢产物、细菌形态结构有关。大量研究表明，芽孢杆菌具有提高动物机体免疫能力的作用。芽孢杆菌使动物肠道内相关的淋巴组织处于免疫准备状态。动物免疫器官发育速度加快，免疫系统成熟时间提前，T淋巴细胞及B淋巴细胞的数量增多。部分芽孢杆菌，例如凝结芽孢乳杆菌等能促进宿主消化道粘膜免疫的发生。潘康成等研究指出，口服芽孢杆菌后，免疫促进作用的机理是作用于肠道集合淋巴结的抗原结合位点或者通过调整动物的微生物群，特别是双歧杆菌菌群间接地发挥免疫赋活作用，进而提高宿主的防御功能，达到增强抵抗力、降低饲料系数的作用。周国勤等研究表明，饲料日粮中添加纳豆芽孢杆菌及其发酵产物，能够显著促进试验鱼血液中的NBT阳性细胞数量增加和溶菌酶活力上升，增强鱼的非特异性免疫能力。季奎文等研究表明，凝结芽孢杆菌能提高宿主腹腔内巨噬细胞吞噬活性，加强吞噬细胞能力，增强动物NK细胞活性，促进动物免疫器官的发育等功能。
3 芽孢杆菌在水产养殖业中的应用
3.1 芽孢杆菌在水产饲料中的应用
芽孢杆菌作为水产养殖用添加剂，一些研究证明其能够促进养殖品种加速生长。降低饲料系数，维持肠道微生态平衡，增强动物机体免疫力，提高抗病能力和减少污染等。许国焕等研究认为，在日粮中添加枯草芽孢杆菌与凝结芽孢杆菌，奥尼罗非鱼体重分别提高12.27％和8.56％；饲料系数分别降低10.92％和8.18％。枯草芽孢杆菌使饲料、蛋白质表观消化率提高分别10.54％、4.18％；凝结芽孢杆菌使饲料、蛋白质表观消化率分别提高10.07％、3.63％。枯草芽孢杆菌与凝结芽孢杆菌使奥尼罗非鱼具有良好的吸收和消化能力，生长发育速度较快。於叶兵等[坷研究指出，在斑节对虾饲料中添加不同剂量的地衣芽孢杆菌，结果能够显著提高饲料中干物质、氨基酸、粗蛋白及磷的表观消化率，尹文林等在饲料中添加枯草芽孢杆菌B115，结果显著提高了宿主肠
道内消化酶的活性，并且能增加肠道中有益菌群(如双歧杆菌和乳杆菌)的数量，但是对气单胞菌、肠球菌和肠杆菌的量没有显著影响。Kumar研究表明，饲料中添加1.5×107个芽孢杆菌，能显著提高鲤鱼巨噬细胞呼吸暴发能力和抗嗜水气单胞菌的能力，增强鲤鱼非特异性免疫能力。Sid et al给虹鳟鱼口服一定量的丁酸梭菌，可显著增强虹鳟鱼对弧菌病的抵抗能力。
3.2 芽孢杆菌对养殖水体环境的作用
与湖泊、河流等自然水体相比较，人工养殖池塘是人为控制的生态系统，其中的各种理化性质及生物因子关系十分复杂脆弱，随着养殖的进行，水体环境容易受到各方面因素的影响。人工养殖池塘中的微生物是其生态系统的重要组成部分，水体中的微生物种类及含量容易受到外部环境的影响。在养殖过程中，添加外源的有益微生物，能够比较容易地改变水体中的微生物种类及数量。通过人工调控，优化养殖水体环境的微生物组成及数量，促进分解池塘养殖过程中产生的有机污染物如残余饲料及排泄废物，抑制病原微生物的生长繁殖。许多水产养殖专家对芽孢杆菌在水产养殖中的应用进行了探索研究，结果显示芽孢杆菌具有良好的脱氮去磷活性，在养殖水体中使用芽孢杆菌能有效降低水体中化学需氧量(COD)、NO2-N、NO3--N、NH4+-N及PO4-P的浓度，改善养殖水体质量。曹煜成等(2010)研究表明地衣芽孢杆菌De株可有效降低对虾粪便释放出来的NO3-N、COD的含量。杨艳等研究显示巨大芽孢杆菌能够有效降低养殖水体中NO2-N的浓度，但是对H3-N则无降解效果。王彦波等研究认为，在鲫(Carassius auratus)养殖过程中，使用枯草芽孢杆菌，可使水体中NO2-N浓度降低50％以上，而水体中的NH3-N提高13％。水产养殖中水质的污染很大部分来自于残余饵料，其中最主要的是蛋白质和淀粉的残留。谢航等研究表明地衣芽孢杆菌在适宜的水体生态条件下对饲料残饵中的蛋白质与淀粉降解率为60％左右。
4 存在问题及发展趋势
第7篇：肠道微生物研究方向范文
我国是一个肝病大国，乙肝病毒携带者就高达1．3亿以上，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损害及肝硬化、肝癌等肝病，已严重威胁到当今社会人类健康。慢性肝病总体病死率仍居高不下，其中感染是慢性肝病最常见的并发症，其病原菌大多来自肠道菌群。并且在控制感染过程中，大剂量使用抗生素易引起肠道菌群失调。这些使得人们更加关注对慢性肝病患者肠道微生态的研究。本文现对慢性肝病与肠道菌群做一简要阐述。 1肝脏与肠道微生态 肠道不仅是消化、吸收和营养物质交换的重要场所，也是人体抗感染防御的重要器官，其中，肠道菌群起着重要的作用。健康人的肠道内共生着种类超过1000种，数量高达100万亿的肠道菌群［1］。肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池。正常人体肠道菌群按一定的数量、比例分布在肠道不同节段和部位，在宿主营养、免疫和物质的代谢吸收等方面发挥着重要作用。肠道微生态与肝脏不但在解剖机构上，而且在功能上有着密切的联系。肠道菌群可在肠道内产生酶和维生素类等营养物质，由肝脏代谢，合成人体所需的诸多物质;同时肝脏将肠道菌群中由腐败菌产生的有害物质代谢为无害物质，或为机体利用或排除体外，还能清除肠源性细菌、真菌等。无菌和悉生动物研究发现，肠道细菌、内毒素对肝脏库普费细胞数量的增加及功能的完善，起重要作用［2］。肠道菌群对维持正常肝脏巨噬细胞的反应性也非常重要。肠道微生态与肝脏可谓息息相关，互为影响。 2慢性肝病患者存在肠道菌群失调 文献报道，各类慢性肝病患者均存在不同程度的菌群失调。如肝硬化患者肠道双歧杆菌等厌氧菌明显减少，肠球菌、肠杆菌等需氧菌及厌氧条件致病菌则显著增多［3，4］。其临床表现有腹胀、纳差、嗳气、稀便等。 肝病患者肠道菌群失调的原因有以下几点:慢性肝炎、肝硬化患者的胃肠蠕动减慢和微绒毛损害，降低了肠道清除能力，增加了过路菌接触和粘附机会，从而导致细菌过度生长;肝硬化患者门脉高压性肠病，导致肠道瘀血、水肿、缺血和缺氧，致使肠壁局部抵抗力下降，而肠粘膜内pH下降，肠腔内pH升高，使细菌生长受到影响［5］;肝脏合成凝血因子减少，加之胃肠道瘀血，临床为防止上消化道出血，预防性或治疗性应用止酸剂，导致肠道微生态失调。此外，肠腔内胆盐缺乏，继发感染而长期使用广谱抗生素等因素，均能使肠腔内微生态环境受破坏，引起菌群失调。 李兰娟院士指出［6］，肠道微生态失调与血内毒素水平升高相关，血内毒素水平与肠道肠杆菌科细菌数量值呈正相关。内毒素是革兰阴性菌(G-)细胞壁的脂多糖组分，产生后存储于肠道内毒素池。在正常情况下，机体存在少量的内毒素，它对提高机体的免疫功能有益。但当肠道菌群失调，降低了对G-的抑制，导致其过度繁殖，产生大量对机体有害的内毒素，使机体出现广泛的病理性损害。在肝功能减退、门静脉高压侧支循环丰富时可发生肠源性内毒素血症，引起全身反应甚至休克，加重肝脏损害。 肠道菌群失调后，肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢物等移位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死。这加快了慢性肝炎重型化、肝肾综合征以及感染的进程。 另外肠道菌群失调导致有益菌产生的短链脂肪酸减少，pH升高，当肠道处于碱性环境时，肠道吸收氨增多;同时有害菌过度生长，胺、氨等肠源性毒物浓度升高，均可诱发肝性脑病的发生。 总之，肠道菌群失调使得内毒素、氨、硫醇等肠源性毒物生成增加，G－侵入机会增大，然而肝功能受损又不能及时代谢这些毒物导致毒物蓄积，进一步加重肝损伤，促进肠源性感染的发生。使用抗生素虽然可一时控制某种病原菌感染，但肠道内对抗生素敏感菌群也遭到破坏，继而发生菌群失调而导致二重感染，然后不得已“升级”使用广谱抗生素。如此反复，最终还是陷入二重感染恶性循环的抗生素陷阱。肠道菌群失调促进了慢性肝病并发症的发生、发展，增加了患者的死亡率，且菌群失调与肝功能损害程度成正比［7］。 3微生态制剂与肝病 恢复肠道菌群平衡，维持肠道屏障的完整性，抑制产生内毒素的G-数量，减少肠氨的产生、及时清除血氨，对于肝病的治疗具有重要意义。近年来，许多学者将微生态制剂用于肝病的治疗，疗效显著。 ZHANG等［8］发现肝硬化大鼠肠杆菌增多，用双歧杆菌治疗后，肠杆菌减少，乳酸菌增多，同时可降低内毒素水平。肝病患者多伴有NF-κB过度表达，LEI等［9］发现，酪酸梭菌制剂产生的酪酸能有效抑制NF-κB向细胞核内的转移，同时抑制NF-κB和DNA的结合，从而抑制了TNF-α等一系列促炎症因子的基因表达，起到有效治疗肝病的作用。 江丰等［10］给肝硬化患者口服酪酸梭菌后，用ELISA法检测血浆LBP水平，同时检测血生化指标的变化。结果发现肝硬化患者LBP、血清总胆红素和天冬氨酸氨基转移酶水平显著降低。证实酪酸梭菌制剂可以降低LBP水平，改善肝脏生化指标。 GUERREROHERNNDEZ等［11］发现益生菌可恢复肠壁微生物和免疫平衡，改变肠粘膜通透性，辅助治疗肝硬化并发症。李继强等［12］研究了酪酸梭菌对肝硬化患者细胞和体液免疫紊乱的调节作用，结果发现治疗3个月后，患者血浆免疫球蛋白G和A的水平明显降低。证实口服酪酸菌可通过抑制肠道有害菌群过度生长，减少有害抗原进入人体循环，从而改善肝硬化患者体液免疫紊乱状态。 NiICAISE等［13］证实乳酸菌治疗高氨血症模型老鼠有显著的疗效，MALAGUARNERA等［14］给肝硬化合并有轻度肝性脑病的患者服用双歧杆菌和低聚果糖，结果可显著改善神经心理测试，包括简易精神状态检查和血氨浓度。SHARMA等［15］研究发现肝硬化患者服用含酪酸梭菌制剂1个月，可明显降低血氨浓度，改善肝性脑病，并可降低血清总胆红素，改善分级。#p#分页标题#e# 机制是当肠道pH较低时，NH3与H+结合成不被吸收的NH4+而随粪便排出;当肠内pH降至5．0时，不但不再从肠腔吸收氨，反而可向肠道内排氨，此情况称为酸透析。益生菌可降低肠道pH，从而直接导致肠道氨耗增加。另外，益生菌制剂还可以减轻内毒素导致一氧化氮大量合成和释放所造成的血液动力学障碍［16］，改善肝脏的功能。 因此，慢性肝病患者可以用益生菌减少内毒素产生，减少细菌移位发生率，降低内源性感染的发生率，提高肠道有益菌定植抗力等［17］。维护肠道微生态平衡，对预防、治疗慢性肝病内毒素血症、感染、防止慢性肝炎向重型化发展，有着积极作用。
第8篇：肠道微生物研究方向范文
【关键词】 大肠癌； 结直肠腺瘤； 肠道菌群； 微生态制剂
The Live Combined Bacillus Subtilis and Enterococcus Faecium Enteric-coated Capsules Effect on the Postoperative Recurrence of Colorectal Adenomas/NIE Gang.//Medical Innovation of China，2016，13（31）：113-116
【Abstract】 Objective：To observe patients with colorectal adenoma of the intestinal flora changes as well as live combined Bacillus subtilis and Enterococcus faecium enteric-coated capsules （Medilac-s） effect on the recurrence of colorectal adenomas.Method：60 cases of colorectal adenoma were selected，20 cases of healthy persons as control（the normal group），collected stool samples，the determination of intestinal flora，observation of different groups of patients with intestinal flora composition changes.Then patients with colorectal adenomas were divided into two groups，the control group contains 30 cases of colonoscopy surgery without other special treatments，the observation group contains 30 cases given Medilac-s after colonoscopy surgery（two times a day，three times a day，4 weeks for 1 course），a total of 12 courses，the changes of intestinal flora and the recurrence of colorectal adenomas were observed.Result：Intestinal flora disorder exists in patients with colorectal adenoma，compared with normal group，colorectal adenoma in the stool of patients with Enterococcus faecalis，the number of Bifidobacteria and Lactobacillus were significantly decreased，the differences were statistically significant（P0.05）.With the normal group and the control group，the number of Lactobacillus raised Medilac-s after treatment in feces，and reduced the number of Escherichia coli，the differences were statistically significant（P0.05），the number of Bacteroides in no significant difference before and after the Medilac-s treatment（P>0.05）.The recurrence rates of colorectal adenomas in the control group and the observation group were 23.3% and 13.3%，respectively，the difference was statistically significant between the two groups（ 字2=4.356，P=0.047）.Conclusion：There is a change of intestinal flora in patients with colorectal adenoma，micro ecological agents can reduce the recurrence rate of colorectal adenoma patients，micro ecological agents in the treatment of colorectal adenoma has important clinical significance.
【Key words】 Colorectal cancer； Colorectal adenomas； Intestinal flora； Micro ecological preparation
First-author’s address：University-Town Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 401331，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.31.033
大肠癌是欧美国家常见的消化系肿瘤，在我国其发病率也已升至恶性肿瘤发生率的第4～6位，其中约3/4患者系由大肠腺瘤发展而来[1]。国内外推荐的结直肠腺瘤（colorectal adenoma，CRA）的主要治疗手段是内镜下息肉切除治疗，全美息肉研究机构证实，结肠镜切除腺瘤肉可预防结直肠癌的发生[2]。虽然通过内镜早期发现大肠腺瘤样息肉摘除可减少部分大肠癌的发生，但复发率高达40%～50%[3]。肠道菌群与人体健康密切相关，研究发现大肠肿瘤患者存在肠道菌群改变[4]。研究表明补充益生菌可调节肠道免疫、修复肠上皮屏障功能、抑制肿瘤细胞增殖等作用[5-6]。目前关于预防性服用益生菌对结直肠腺瘤的再发的影响的研究尚无相关报道。本课题拟通过观察大肠腺瘤内镜切除后服用益生菌对CRA再发的影响，指导患者行化学预防，以期减少结肠腺瘤的复发，从而减少结肠癌的发生。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2014年5月-2015年5月收集的正常人群20例、结直肠腺瘤患者60例，结直肠腺瘤患者均符合临床诊断标准。将上述对象分为三组，正常人群为正常组，结直肠腺瘤患者随机分为对照组和观察组。正常组20例，年龄26～59岁；对照组30例，年龄30～68岁；观察组30例，年龄27～69岁。三组研究对象年龄、性别、结直肠腺瘤数比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。研究方案通过医院伦理学委员会审核，并获得患者知情同意书。所选患者在采样前1个月未使用抗生素、微生态活菌制剂和聚乙二醇等泻药。
1.2 排除标准 （1）家族性腺瘤肉病或遗传性非息肉病结肠癌患者；（2）合并心、脑、血管、肝、肾、肺、胰腺、内分泌和造血系统严重原发性疾病，以及患有其他疾病正在用药治疗，影响试验药物观察的患者；（3）准备妊娠、已妊娠或哺乳期妇女、精神病患者；（4）年龄在18岁以下，70岁以上；（5）不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，资料不全而影响疗效安全性者。
1.3 方法 所有结直肠腺瘤均采用常规肠镜进行检查，进镜后观察病变组织的位置及大小，采用内镜下黏膜切除/剥离（EMR/ESD）术，将切除组织进行病理组织学检查。对照组在结直肠腺瘤内镜下切除后不另做治疗。观察组在结直肠腺瘤内镜下切除后，口服美常安（含枯草杆菌、肠球菌二连活菌肠溶胶囊，北京韩美制药公司生a），2粒/次，3次/d，
4周为1个疗程，共12个疗程。诊疗前、治疗第12个疗程后查大便细菌计数、行肠镜检查，了解结直肠息肉复况。疗程中禁用其他对消化系统有影响的药物，平时多食新鲜、粗纤维食物，忌食辛辣、炙博、肥腻及腌制品。
1.4 粪便培养及计数 正常人群组及结直肠腺瘤患者在治疗前后均留取粪便标本。取新鲜粪便0.1 g于EP管中并尽快送检（时间
1.5 观察指标 观察所有结肠腺瘤患者的结肠腺瘤复发率、数目、肠道菌群数量变化等情况。
1.6 统计学处理 使用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P
2 结果
2.1 三组肠道菌群比较 结直肠腺瘤患者存在肠道菌群紊乱，与正常组相比，对照组粪便中的粪肠球菌、双歧杆菌及乳酸杆菌数量均明显下降，差异均有统计学意义（P0.05）。与正常组和对照组对比，美常安治疗后的患者粪便中的乳酸杆菌数量上调，大肠杆菌数量明显降低，差异均有统计学意义（P0.05），三组拟杆菌数量比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2 两组术后复况比较 治疗后12个月复查电子结肠镜，对照组和观察组分别有7例和4例患者发生结直肠腺瘤复发，对照组和观察组的复发率分别为23.3%和13.3%，两组比较差异有统计学意义（ 字2=4.356，P=0.047）。
3 讨论
结直肠癌已严重危害人类的健康，而结肠腺瘤是临床上常见的消化道类疾病，是一种结肠的良性肿瘤，被公认为癌前病变[7]。目前普遍认为，大肠腺瘤在大肠癌形成发展过程中不可避免，积极根除大肠腺瘤是可以降低大肠癌的发生率[8]，但是由于其在结肠镜下易发生穿孔、大出血等现象，结肠腺瘤复发的概率较大[9]。
肠道菌群失调是诱发结肠癌的关键因素[10]。多项研究报道证实，结肠癌人群与健康人群肠道微生物存在构成差异，表现为明显的菌群稳态失衡。Scanlan等[4]通过对结直肠癌和腺瘤肉病患者肠道菌群构成进行分析发现，结直肠癌及腺瘤肉病患者肠道菌群多样性和优势菌群降低，提示肠道菌群结构组成的改变可能对结肠癌的发生有促进作用。目前认为肠道菌群是影响CRC发生的环境因素之一，与之相关的主要功能包括调控肠上皮细胞增殖、分化，合成必需营养成分和/或生物活性成分，抑制病原体过度繁殖并激活肠道免疫系统等。肠道菌群失调和结肠癌之间的关系近年来已受到国内外广泛关注，对于肠道菌群失调参与结肠癌的发生发展也有了一定的认识，肠道菌群的作用已成为CRC发病机制研究中新的热点[11]。目前认为，肠道菌群紊乱失调会释放大量的细菌毒素，诱发结肠炎等炎性肠病，肠道屏障功能的损伤会引起非致病性细菌的转位，进而影响免疫系统稳态，导致肠道黏膜促炎症反应信号传导机制异常，使其向致癌相关的免疫反应转变，进而诱导结肠癌的发生[12]。同时，肠道微生物参与营养代谢过程中的某些产物对肠道上皮细胞具有毒性作用，致使受损肠道黏膜上皮瘤化。目前学术界认为，肠道内微生物所致的局部和全身的慢性炎症是导致肿瘤发生的主要机制[13]。
微生态制剂已被广泛应用于多种疾病的防治。Shadnoush等[14]研究证实，肠道内环境稳定可以通过益生菌来维持。体外研究亦发现，益生菌能够影响结肠癌细胞的增殖、凋亡和黏附等恶性生物学行为[15]。美常安是含有高浓缩枯草杆菌、屎肠球菌的新型微生态制剂，目前已在腹泻及溃疡性结肠炎等疾病的防治中起到重要作用。本文对结直肠腺瘤患者及正常人群的肠道菌群结构进行了简单的分析，发现结直肠腺瘤患者存在肠道菌群紊乱，粪肠球菌、双歧杆菌及乳杆菌数量明显下降，而服用微生态制剂美常安治疗后，患者粪便中的乳酸杆菌、双歧杆菌数量上调，而大肠杆菌数量降低，考虑为美常安中的枯草杆菌利用生物夺氧作用降低肠道定植部位的氧浓度，造成适合厌氧菌群生长的环境，促进双歧杆菌等有益菌的生长，从而抑制大肠杆菌等致病菌的生长。同时，结肠腺瘤切除术后长期服用美常安可降低腺瘤的复发率，提示微生态制剂在结直肠腺瘤的治疗中有重要的临床意义，为临床防治结直肠腺瘤提供新的思路和治疗手段。
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第9篇：肠道微生物研究方向范文
中药应用生物技术转化是中药现代化的一个前沿研究领域，对于提升传统中药的研究和开发水平、适应国家中医药创新发展的相关产业政策，具有重要的现实意义。微生态中药制剂是根据中医药学、医学微生态学、微生物学、营养学等学科理论，在传统补益类中药制剂的制备中，引入益生细菌等有益微生物发酵，及采用酶水解菌种培养基等现代生物技术制备的口服类中药制剂。微生态中药制剂集传统中药制剂和微生态制剂的双重功能于一身，其奇特的临床效果远远超出常规制剂。笔者试图应用医学微生态学理论和通过对中华圣宝口服液等微生态中药制剂的深度剖析，阐述开发微生态中药制剂的现实意义。 1开发微生态中药制剂的现实意义 1．1肠道微生态失衡是影响传统中药制剂充分发挥疗效的重要因素 对中药复方制剂进行深入的药理研究是当前面临的一大难点。现行的《药品注册管理办法》规定，在申报中药、天然药物复方制剂时，不必提供药代动力学试验资料及有关文献资料。因此，传统中药制剂不论在研发、申报阶段，还是在产品上市后，人们都很少考虑人体内环境对中药化学成分的影响。也就是说，产品上市多年后仍可能不清楚其中的功效成分是否属于生理活性成分，而功效成分并不等于生理活性成分。传统中药制剂的药物组分可能是生理活性物质，也可能是前体药物，或兼而有之。如果是前体药物或含有前药物质，根据医学微生态学理论，在口服给药时，其生物利用度在相当程度上取决于患者自身的肠道微生态平衡状况。 微生态学作为新兴的生命科学分支，专门研究宿主与其共生的正常微生物之间互相依赖、互相制约关系的边缘科学，是一门细胞水平、分子水平并正向基因水平发展的生态学。微生态学揭示，人体肠道内生活着大量细菌，重达约1kg，体积相当于一个人的肝脏，数量达1014个，而人体自身的细胞只有1013个[1]。这些与机体共生的细菌分为有害菌(致病菌)、有益菌(益生菌)、中和菌(调和菌)，在人体肠道微生态平衡时，有益菌占90%，其中双歧杆菌又占90%。有的学者甚至认为，这些正常微生物群所构成的微生态系统是机体的一个重要生理器官，它们参与机体的多种生理功能，如糖代谢、氮质代谢、脂类代谢、无机盐代谢、黏液代谢和维生素合成等[2]。 人体的肠道如同一个发酵罐，对摄入中药功效成分的吸收和利用，往往离不开肠道正常菌群的参与。化学药物一般是小分子物质，往往成分单一、纯度高，药物的极性、分子结构特征等都比较明确，口服后能直接通过小肠黏膜细胞屏障、进入血液发挥药理作用。与化学药物不同，中药复方制剂是一个复杂的混合物体系，其功效成分既有低分子化合物，也有大分子结合物。传统中药制剂要发挥出临床效果，取决于该药是否含有能体现临床效果的功效成分，以及患者能否有效吸收、利用这些功效成分两个方面，而后者在相当程度上取决于患者肠道的微生态平衡状况。 但问题是，健康人不吃药，而生病的人、久病的人往往存在着肠道微生态失衡。尤其是年老体弱多病者、大手术后康复期患者或放化疗肿瘤患者，其机体肠道的微生态往往严重失衡，这又制约了机体对所摄入中药功效成分的生物利用度。这是一个不应该被忽视的矛盾，但却被我们长久地忽视了。肠道微生态失衡是影响传统中药制剂充分发挥疗效的一个重要因素，应该在研发中药口服制剂时加以格外关注。 1．2我国国民的微生态营养状况堪忧 我国国民的微生态营养状况正在受到严重威胁，威胁主要源自抗生素滥用、环境污染和膳食结构不合理。我国抗菌药物滥用现象十分严重，人均年消耗抗菌药物138g，是美国的10倍以上;医院住院患者抗菌药物使用率高达70%，外科患者近100%使用抗菌药物，其中不合理用药占58．6%[3]。滥用抗菌药物导致大量药源性疾病和产生超级耐药致病菌。2010年8月英国《柳叶刀》称发现了带有“新德里－金属－β－内酰胺酶”基因的大肠杆菌[4]。带有这种耐药基因的大肠杆菌对绝大多数抗菌药物耐药，甚至对目前抗菌谱最广、抗菌活性最强的碳青霉烯类抗生素也抗药。更严重的是，这种耐药基因存在于细菌的质粒上，能够在微生物中自由传播。 但滥用抗菌药物最常见的危害，是使患者的肠道微生态平衡受到严重破坏。为此，国家公众营养与发展中心于2007年1月全面启动了“公众营养改善OLIGO(功能性低聚糖functionaloligosaccharides)项目”[5]。这是我国继“食盐加碘”“营养强化面粉”“酱油加铁”“食用油加维生素A”之后，启动的第一个旨在强化调节国民机体肠道微生态平衡的强制性公众营养改善项目。 1．3传统中药生产对中药材的综合利用率存在“先天不足” 中医药产业是我国拥有巨大资源优势和知识优势的传统产业，也是最具原始创新潜力的领域，我国已将其提升到国家战略产业的高度。但作为国家战略产业的战略资源，中药材资源正在受到严重威胁。1987年《中国珍稀濒危保护植物名录(第一册)》公布了珍稀濒危植物389种，其中濒危的药用植物115种，占29%;1992年《中国植物红皮书》收载濒危植物398种，其中濒危的药用植物168种，占42%，仅5年时间濒危的药用植物就增加了13%[6]。据2009年在广西梧州召开的第三届中国中医药发展大会《2009中医药发展研究报告》，中药产业常用的600余种药材中，纯依赖野生药材资源占到了400多种，人工种植的200种，但其中50%的需求量仍依赖野生药材资源。目前，在纯依赖野生植物的400种常用药材中，有100多种出现资源量急剧下降，如甘草和甘草浸膏是我国大宗中药类出口商品之一，野生甘草主要分布于我国内蒙古、宁夏、甘肃和新疆地区，被称为“宁夏五宝”之一的甘草资源已近枯竭[7]。 保护我国中药材资源、确保中医药产业可持续性发展是一项基本国策，除需要完善资源保护的相关政策法规、推进中药材规范化种植、维护正常的药材流通秩序外，还必须重视和努力提高中药生产对中药材的综合利用率。传统中药制剂主要依靠物理方法制备，如水提或醇提等，指望其充分利用中药材中各类有效成分(功效成分和营养成分)，显然勉为其难。而在中药生产中引入益生细菌等有益微生物发酵工艺和酶水解技术，可望破解这一难题。#p#分页标题#e# 2由中药复方发酵制备的微生态中药制剂 2．1中华圣宝口服液 1993年，笔者师从清代御医传人、20世纪30年代留日学者、微生物专家于昭。在他的悉心指导下，课题组在中药生产中引入益生细菌等有益微生物的发酵技术，创造性地开发出复方中药的微生态中药制剂———中华圣宝口服液，1994年产品获中药保健药品(药健字)批文(吉卫药健字[94]Z－80)，并于同年投入规模化生产。中华圣宝口服液以于昭老先生的家传秘方刺五加保健药酒方为基础，采用经细胞融合技术选育的短乳杆菌(Lactobacillusbrevis)和酿酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)混合接种、共生发酵的工艺制备。中华圣宝口服液由人参、刺五加、红景天、雄蚕蛾、黄芪、枸杞子、甘草等十几味中药组方，以下从其药理、药效学研究和临床验证方面分析开发微生态中药制剂的现实意义。 药理、药效学研究:海南大学、美国匹兹堡大学医学院、河北省医学科学院实验医学研究所、华北制药集团质检中心、海南省药物研究所等多家单位联合进行的药理、药效学研究表明，中华圣宝口服液具有显著的增强免疫、延缓衰老、抗氧化、抗疲劳、抗寒冷、抗菌、消炎、镇痛、促进消化吸收和增强等多方面的药效作用。毒理学试验结果表明，小鼠口服最大耐受剂量为120mL/kg(为成人临床日剂量的180倍)，产品安全性良好。其中，延缓衰老功效方面的实验研究比较深入。果蝇身上有一种类似于人类的衰老基因(WRN基因)，WRN基因被损害后，DNA会变得不稳定，不同染色体之间的基因在重组时会发生交换[8]。果蝇实验结果显示，中华圣宝口服液可使黑腹果蝇的平均寿命延长29．52%(P＜0．0001)[9]。为一项对比性实验研究结果显示，中华圣宝口服液对果蝇寿命的影响力超过拟黑刺多蚁粉，果蝇低密度培养(25只/支，n=100)、半数死亡期时，拟黑刺多蚁干粉增寿21．3%(P＜0．005)，而中华圣宝口服液增寿31．58%(P＜0．0001);果蝇高密度培养(40只/支，n=100)时生存条件更严峻，中华圣宝口服液的增寿达50%以上(P＜0．0001)[10]。OrrWC等[11]对果蝇转入超氧化物歧化酶和过氧化氢酶基因两种长寿酶基因，结果转基因果蝇增寿6%～33%。中华圣宝口服液对果蝇寿命的影响力甚至超过了转基因对果蝇寿命的影响力。通过基因改造的手段使果蝇增寿仅有理论指导意义，而通过口服或管饲补给药物达到增寿却有十分重要的临床意义。 临床验证:长春白求恩医科大学第二附属医院、长春空军医院、吉林省中医院、海南医学院附属医院和海南省中医院等医院对234例患者(其中阳性对照组62例)的临床验证表明，中华圣宝口服液对风湿(痹病)的显效率为51．16%，有效率为35．47%，总有效率为86．63%，而阳性对照(麝香风湿片)组的总有效率为74．19%，两者有显著性差异(P＜0．05)。 用药考察和产品推广:曾在华北制药集团公司进行了为期两年多的中华圣宝口服液用药考察，期间有2000多人次服用。近百例职工实名病例报告显示，老年患者服用中华圣宝口服液10～20d后(每天2次，每次20mL)，首先在通便、食欲和睡眠三方面同时获得显著改善;连续服用3～4个疗程(2周为1个疗程)后，原患的多种老年性疾病或慢性病的症状全面改善或好转，体质越弱、疾病越多的老年患者或病因不明的疑难症患者效果更好。尤其令人惊奇的是，中华圣宝口服液对机体多系统生理功能表现出显著的双向调节作用，对属于免疫变态性病理反应的风湿、重度过敏症和重度干燥综合征等病症有显效，对免疫功能低下导致反复感冒、凡感冒必诱发哮喘的病例也有明显的缓解作用;对重度失眠症有显效，对精神萎靡不振、嗜睡、顽固性偏头痛、头晕等也有效;对重度结肠炎有显效，对重度便秘、胃腹胀满、烧心、厌食等症也有效。为何一个中药复方、一个发酵中药有如此疗效，如果仅是几例病例有特效，那可能是偶然，但这样大量的典型病例应该孕育着必然。 老年性慢性疾病是世界各国均须面对的严峻课题，且又往往以疾病群的形式出现。亚健康是介于健康与疾病之间的一种过渡状态，是精神不振、反应迟钝、失眠多梦、记忆力减退、疲劳、乏力、盗汗、腰腿酸痛等多种症状的总称。西医、西药对老年性慢性疾病和亚健康均缺乏有效的综合干预手段，而微生态中药制剂中华圣宝口服液对此两难题均有上佳表现。笔者认为，中华圣宝口服液着眼于改善、平衡机体的基础生理功能，润肠通便、增加食欲和改善睡眠三管齐下，并强调对机体多系统生理功能进行双向调节，注重在给药的同时配以营养支持。正是由于这种独特的治法、治则，使其疗效与众不同。 2．2于氏前列腺口服液和排结石口服液 这是两个医院制剂，均以于昭的家传秘方为基础，采用制备中华圣宝口服液的生产菌种和发酵工艺，经短乳杆菌和酿酒酵母菌混合发酵制备，已临床应用10多年，疗效确切，取得了良好的社会和经济效益。 2．3三株赋新康口服液(扶正散结合剂) 山东三株药业集团公司的三株赋新康口服液是由具有抗肿瘤作用的中药复方结合双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和DL菌混合发酵制备而成，于1995年9月获得中药保健药品批文，2004年10月被批准为部级新药(国药准字B20040009)，并更名为扶正散结合剂。 药效学研究:北京医科大学临床肿瘤学院、山东中医药研究所进行的药效学研究结果表明，扶正散结合剂在抑制肿瘤、降低放化疗毒副作用和提高机体免疫功能等方面有显著的疗效[12－16]。益生细菌发酵前后的扶正散结合剂样品肿瘤抑制率对比试验结果显示，对荷肝癌H22、肉瘤S180小鼠灌胃给药，益生细菌发酵前的样品(即用传统中药工艺制备)均未见有抑瘤作用[17]。而荷瘤后第4天(瘤体已能触及)，对荷肝癌H22、肉瘤S180小鼠灌胃给药，经益生细菌发酵的样品均表现出明显的抑瘤作用，大、中剂量组对荷肝癌H22小鼠的平均抑瘤率为52．03%(P＜0．001)和33．53%(P＜0．05)，对荷肉瘤S180小鼠的平均抑瘤率为42．17%(P＜0．01)和33．66%(P＜0．05)[18]。 临床验证:上海中医药大学附属曙光医院、天津市中医院、总医院、山东中医药大学附属医院、河南医科大学附属医院、上海第六人民医院、济南第四人民医院、南京市金陵医院、天津市滨江医院和胜利油田胜利医院等10家医院共728例病例(其中阳性对照组230例)的临床验证结果表明，扶正散结合剂抑制肿瘤的总有效率为79．35%(246/310)，对放化疗患者升高白细胞的总有效率为90．00%(27/30)，对158例配合放化疗治疗的患者几乎均有不同程度地减轻放化疗症状的作用[19－27]。#p#分页标题#e# 3由植物提取物发酵制备的微生态中药制剂 3．1发酵高丽红参 韩国BIFIDOCo．，Ltd．生产的发酵高丽红参，是由高丽红参提取物经双歧杆菌发酵制备而成。该产品具有改善记忆减退，增强免疫机能，促进干细胞繁殖和DNA合成抑制癌细胞增殖、浸润和转移等多方面的功能(参见2007年8月第二届中国北京国际健康产品交易会韩商参会资料)。 3．2益生菌芦笋口服液 芦笋有“蔬菜之王”的美称，具有暖胃、宽肠、润肺、止咳、利尿诸功能。《神农本草经》将芦笋列为“上品之上”，称久服轻身、益气、延年。北京金江牵手科技发展公司将益生菌发酵技术引入到芦笋口服液的制备中，开发出的益生菌芦笋口服液具有芦笋和益生菌双重保健功能[28]。 3．3汉方草本酸奶 2008年1月，光明乳业以中医养生学为基础，结合现代生物技术，向市场推出汉方草本酸奶[29]。根据添加草本植物精华所制晶元的不同，分为“养元”“沁凉”和“润颜”3个系列，分别具有和气理胃、清热降火、驻颜养颜的调养功能。光明乳业希望通过在中国酸奶市场开创的这一个全新“类别”，进一步巩固其在中国酸奶领域的领先地位。 3．4发酵黄芪 香港吴志勇博士与内地合作，在黄芪制品的制备中引入生物工程技术，开发出发酵黄芪。发酵黄芪制品所含的黄芪多糖高达为传统工艺的5倍。动物实验证明，发酵黄芪制品的用量仅为传统方法制品的1/28时，即可产生相同的药效[30]。 3．5寿酵素 日本し－べソ制药株式会社研发的寿酵素，是由几十种蔬菜、果实、海草、菌类的提取物，经乳酸菌和酵母菌分罐批、间歇式发酵制备的保健饮品。该产品具有促进新陈代谢的功能(参见2007年8月第二届中国北京国际健康产品交易会日商参会资料)。 4结语 以上，我们审视了国内外微生态中药制剂的发展态势。不论是中药复方的微生态中药制剂，还是植物提取物的微生态中药制剂，这类产品有一个共同点，就是其功效突显。特别是通过剖析两个已工业规模化生产的中药复方的微生态中药制剂，发现中华圣宝口服液和扶正散结合剂的疗效远远超出了我们的常规思维。为此，笔者将在后续报道中对微生态中药的发酵工艺进行风险性评估和探讨其作用机理，希望对微生态中药制剂的实践感悟升华到理性层面，进而在理性层面的高度上指导微生态中药制剂的进一步开发和推广。
